Нейродегенеративные заболевания — это большая группа неврологических расстройств, связанная с постепенным уменьшением количества нервных клеток из-за специфических изменений их метаболизма.
К числу этих недугов относят болезни Альцгеймера, Паркинсона и ряд других, более редких патологий (например, хорею Гентингтона). Современные методы лечения имеют ограниченную эффективность и в лучшем случае помогают замедлить их прогрессирование.
Если существующие подходы к решению проблемы не работают, значит нужно подойти к ней с другой стороны. И новые данные могут оказаться полезными для разработки более эффективных методов лечения.
Спецпроект о клеточном энергетическом метаболизме, работе митохондрий и АТФ, а также о заболеваниях, связанных с нарушениями функций клеточных «батареек».
Спонсор спецпроекта — «БиоХимМак» — поставщик научного и медицинского оборудования в лаборатории России и стран СНГ.
Статья, которую вы сейчас читаете, является частью спецпроекта «Биоэнергетика», которую «Биомолекула» делает совместно с компанией «БиоХимМак».
В цикле уже вышел обзор о болезнях и изменениях клеточного метаболизма [1] и статья, посвящённая нарушению работы митохондрий при онкологических заболеваниях [2].
В них обсуждается роль митохондрий в здоровых клетках и клетках, которые подвержены патологическим изменениям.
Эта, последняя статья цикла, рассказывает о митохондриальной дисфункции при нейродегенеративных заболеваниях — болезнях Альцгеймера, Паркинсона и других неврологических расстройствах. Сначала мы обсудим, как при этих болезнях меняется функционирование митохондрий. Затем рассмотрим существующие методы исследования их работы в нервных клетках и использование получаемой при этом информации.
Клетка с севшими батарейками
Каждое из нейродегенеративных заболеваний связано с изменениями разных метаболических путей внутри нервной клетки. Исследования выявили биохимические маркеры, соответствующие каждой из болезней (табл. 1) [3].
| Болезнь Альцгеймера | Aβ1—42 пептид в плазме и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ)Тау-белок в ЦСЖФосфорилированный тау-белок |
| Болезнь Паркинсона | Снижение уровня дофаминового транспортёра (DAT)Тельца Леви |
| Боковой амиотрофический склероз | ЦитокиныГлутатион8-гидрокси-2’-деоксигуанозинСупероксиддисмутаза-1Метаботропный рецептор к глутамату 2-го типа |
| Болезнь Гентингтона | Гормоны ростаЦитокиныГлутатион8-гидрокси-2’-деоксигуанозинСупероксиддисмутаза-1Метаботропный рецептор к глутамату 2-го типа |
Углубленный анализ метаболических изменений в нервных клетках определил, что в патологии каждого нейродегенеративного заболевания в той или иной степени задействованы митохондрии.
Митохондрии — это органеллы, которые, несмотря на свой небольшой размер, являются активными участниками ключевых биохимических процессов, протекающих в клетках [1]. Основная функция митохондрий заключается в поддержании энергетического баланса клеток.
Эти органеллы поддерживают окислительно-восстановительный баланс клетки и регулируют гомеостаз кальция. С работой митохондрий напрямую связаны процессы запрограммированной и не запрограммированной клеточной смерти.
Обсуждая вопрос энергетического обеспечения, надо вспомнить, что мозг потребляет до 20% всей энергии, вырабатываемой в организме. И если энергетическая функция митохондрий будет нарушена, это быстро скажется на работе центральной нервной системы.
Важности митохондриям добавляет то, что нейроны в сравнении с другими типами клеток обладают меньшей способностью самостоятельно получать энергию за счет гликолиза.
Получается, изменения в работе митохондрий приведут к тому, что нейрон перестает полноценно выполнять свои функции.
Правила движения митохондрий
Митохондриальная дисфункция при нейродегенеративных заболеваниях хорошо изучена [4]. Одной из ее причин может быть изменение нормальной динамики этих органелл. В нервной клетке с митохондриями постоянно что-то происходит [5]. Они:
- делятся;
- сливаются;
- перемещаются внутри клетки.
Чтобы наглядно представить себе эти процессы, сравним митохондрию с комочком теста на столе при приготовлении пирожков. Если комочек большой, то из него можно сделать два комочка поменьше.
Если теста мало, то можно взять другой комочек и слепить их вместе.
Когда теста в комке достаточно, он отправляется туда, куда нужно — в угол доски, где его ждет дальнейшее включение в пекарский «метаболизм».
Изменение числа и положения митохондрий в клетке помогает нейрону адаптироваться к изменению функций. Транспорт митохондрий в аксон является реакцией на повышение потребности в энергии. Число митохондрий также меняется в ответ на изменение условий. Если нужно меньше энергии, число митохондрий снижается, а вслед за этим снижается и энергопродукция клетки.
Нарушение динамики митохондрий изменяет их функциональное состояние и приводит к нарушениям в работе нервной клетки (рис. 1).
Рисунок 1. Динамика митохондрий в клетках животных. Митохондрии в нейронах могут разделяться (а) и сливаться (б). Кроме этого, в соответствии с энергетическими потребностями клетки митохондрии могут перемещаться в область аксона и покидать ее (в—д).
- В делении митохондрий важную роль играют белки Drp1 (dynamin-related protein 1) и Dyn2
Биполярное расстройство — что это такое простыми словами, симптомы у женщин, мужчин, лечение
Биполярное аффективное расстройство (БАР) — это серьезное нарушение, которому подвержены представители обоих полов. Прежде такую патологию называли другим термином (маниакально-депрессивный психоз). БАР входит в число психических заболеваний, протекающих со сложной симптоматикой.
Развитие биполярного расстройства приводит к значительному снижению качества жизни. Человек, страдающий таким заболеванием, не способен поддерживать нормальные отношения с окружающими, полноценно выполнять свои профессиональные и другие обязанности.
Характеристика биполярного расстройства
Биполярное аффективное расстройство принято относить к эндогенным заболеваниям психики — таким, которые преимущественно обусловлены внутренними факторами. Патология развивается при возникновении дисбаланса нейромедиаторов головного мозга.
БАР проявляется в виде регулярных перепадов настроения, развития неконтролируемой угнетенности, подавленности. Характерно, что пациенты не способны объективно расценивать свое состояние и воздействовать на него усилием воли.
В основном, биполярному расстройству подвержены пациенты молодого возраста (20-30 лет). Возникнув однажды, патология остается с человеком на протяжении всей его жизни.
Достаточно часто БАР остается невыявленным, так как больной не обращается в медицинское учреждение. Также присутствует вероятность неправильной постановки диагноза. Это связано с большим многообразием вариантов болезни.
БАР принадлежит к числу патологий, протекающих с периодическими обострениями, склонных принимать хроническую форму. Несмотря на все сложности, заболевание не является приговором, поскольку поддается эффективному контролю при помощи медикаментов.
Что провоцирует развитие патологии
Точные причины возникновения биполярного расстройства остаются невыясненными. Современные психиатры называют несколько факторов, способных спровоцировать развитие БАР:
- Негативная наследственность. Нарушение чаще проявляется у тех людей, чьи родственники имели тяжелые нарушения психики.
- Психологический фактор. Заболевание может развиваться на фоне постоянных стрессов, сильной душевной травмы, подверженности негативному мышлению
- Социальная обстановка. Патология имеет связь с микросоциальной средой, финансовым положением, культурно-политической атмосферой и т.д.
Во многих случаях развитие болезни обусловлено не одним из перечисленных факторов, а их совокупностью. Выделяют категорию людей, которые больше других подвержены появлению БАР — меланхолики, личности с повышенным уровнем тревожности, эмоционально неустойчивые лица.
Симптоматика нарушения
Для биполярного расстройства характерны повторяющиеся эпизоды (фазы) мании и депрессии. Каждая из них длится в течение 3-7 месяцев (иногда, 1 или 2 лет). У многих пациентов депрессивная фаза продолжается дольше.
К симптомам, сопровождающим биполярное аффективное расстройство, принадлежат следующие проявления:
- Приподнятое настроение без явных причин
- Повышенная подвижность
- Психическое возбуждение
- Непродуктивная деятельность
- Безосновательная раздражительность
- Агрессия к окружающим
- Усиление полового влечения
- Прилив бодрости и энергии
- Снижение потребности во сне
- Двигательная и мыслительная заторможенность
- Подавленное настроение
- Утрата аппетита, отказ от пищи
- Апатия к любым видам деятельности
- Нежелание контактировать с людьми
- Отсутствие интереса к любимым занятиям
- Повышенная утомляемость
- Сонливость или бессонница
- Суицидальные мысли
Для каждой фазы характерно нежелание признавать наличие болезни. Между эпизодами присутствуют большие промежутки (от 3 до 5-7 лет).
В этот период, именуемый интермиссией, проявления биполярного расстройства отсутствуют. Психика восстанавливается, пациент может вернуться к нормальному образу жизни.
Многие начинают плодотворно работать, заниматься семьей и воспитанием детей, приносить пользу обществу.
У некоторых больных интермиссия становится достаточно краткой. После недолгого перерыва такие люди вновь впадают в болезненное состояние. Иногда маниакальная и депрессивная фазы наблюдаются постоянно. В таких случаях они наступают без периодов ремиссии.
Особенности протекания у женщин и мужчин
Как уже было сказано выше, для БАР характерно чередование маниакальных и депрессивных эпизодов, присутствующее у пациентов каждого из полов. Согласно статистике, у мужчин заболевание проявляется раньше. Преимущественно первой развивается маниакальная фаза.
Для женщин типично более позднее возникновение симптомов патологии. Как правило, болезнь начинается с депрессии. В дальнейшем такая особенность БАР закрепляется — у мужчин доминируют маниакальные эпизоды, у представительниц слабого пола — депрессивные.
Появление симптоматики биополярного расстройства у женщин часто происходит в период гормональной перестройки, во время месячных, после родов. Нередко ее обострение связывается с наступлением климактерического возраста.
У представителей обоих полов БАР может вызывать осложнения, представляющие угрозу для жизни. Наиболее опасными становятся суицидальные намерения, сопровождающиеся реальными попытками самоубийства.
Согласно статистическим данным, биполярное расстройство часто провоцирует развитие алкоголизма. Гораздо больше зависимости от спиртного подвержены женщины (фиксируется в семь раз чаще, чем у мужчин).
Диагностика и лечение
При подозрении на биполярное расстройство требуется обследование у врача-психиатра, применяющем при проведении диагностики сложные методы. Также берутся во внимание клинические признаки, наличие которые указывает на БАР.
Таковыми могут стать органические патологии ЦНС (опухоли, полученные в прошлом травмы, перенесенные операции на головном мозге), заболевания эндокринной системы, зависимость от психоактивных веществ.
Кроме этого, учитывается способность или неспособность больного подвергать самокритике состояния, перенесенные в период ремиссии.
Обязательна дифференциальная диагностика. Ее проведение позволяет обнаружить принципиальные отличия болезни от шизофрении, рекуррентной депрессии, личностных расстройств, деменции, различного рода зависимостей.
Лечение БАР состоит из трех основных этапов:
- купирующей терапии, снимающей негативные симптомы и предотвращающей побочные явления;
- поддерживающей терапии, позволяющей сохранить эффект, который был полученный на предыдущем этапе;
- противорецидивной терапии, избавляющей от повторных эпизодов.
При биполярном расстройстве предусмотрено применение специальных медикаментов (антидепрессантов, нейролептиков, транквилизаторов, противосудорожных средств). Как правило, поддерживающая терапия назначается пожизненно. При достижении стойкой ремиссии некоторые препараты могут отменяться.
Кроме медикаментозного лечения, проводятся психотерапевтические мероприятия, задействуется фототерапия. Грамотно организованный лечебный курс способствует продолжительным интермиссиям, облегчает социальную адаптацию пациентов.
Биполярное аффективное расстройство и все, что о нем нужно знать
Больше 60 млн человек в мире страдают биполярным аффективным расстройством (БАР). Суть заболевания в том, что у человека на протяжении жизни чередуются периоды измененного настроения: из состояния со знаком минус — в состояние со знаком плюс. Как и почему это происходит?
Марина КИНКУЛЬКИНА, врач-психиатр высшей категории, завкафедрой психиатрии и наркологии, директор Института электронного медицинского образования ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, член-корреспондент РАН, профессор, д. м. н.
Причем речь зачастую идет не просто о грусти или веселье, как часто бывает у эмоциональных людей, а о крайних степенях то отчаяния, то эйфории. Смена этих настроений может проходить как постепенно, так и внезапно, причем зачастую без видимых причин. Этот недуг приписывают Байрону и Хемингуэю, Вирджинии Вулф и Эдгару По, Ван Гогу, Шуману, Вивьен Ли и многим другим.
Есть предположение, что легкой степенью БАР страдал даже «наше все» (современники нередко упоминали о сменах настроения) А. С. Пушкин. Современные звезды — Кэтрин Зета-Джонс и Мэл Гибсон — открыто признаются в наличии у себя этого психического расстройства. А рэпер Канье Уэст на обложке своего альбома даже поместил надпись: «Я ненавижу быть биполярным, это потрясающе».
Очень точная характеристика сути этого заболевания.
Генетика решает не все
БАР страдают и мужчины и женщины, но слабый пол — чаще. Что касается возраста возникновения заболевания, то это нарушение может появиться и у подростка (особенно если есть соответствующая наследственность), и у взрослого, и даже у пожилого человека. Все индивидуально.
Главным фактором риска является генетика, но конкретного гена, который бы отвечал за развитие БАР, не выявлено.
Это полигенное расстройство, и сдавать генетические анализы, чтобы узнать, насколько велика опасность заболеть, не имеет смысла, поскольку, какая конкретно комбинация генов может приводить к нарушению, у ученых еще нет единого мнения.
Но даже если генетическая предрасположенность имеет место, не факт, что разовьется заболевание. Это доказали исследования на однояйцевых близнецах, у одного из которых с годами БАР проявилось, а у другого — нет. Соответственно, должны быть еще какие-то предрасполагающие моменты.
О некоторых из них науке известно: жизнь на пределе возможностей с постоянными авралами, стрессами и хроническим недосыпом, а также работа в ночную смену, частые перелеты со значительной сменой часовых полетов и, конечно, употребление психоактивных веществ способствуют развитию заболевания. Поэтому их надо стараться избегать. О других факторах ученым еще только предстоит узнать.
Зато нескучно?
Число людей, страдающих БАР, среди населения по разным оценкам — от долей одного процента до нескольких процентов. В последнее время, отмечают психиатры, доля аффективных расстройств выросла в разы, что может объясняться улучшением диагностики. На первый взгляд БАР не выглядит чем-то страшным и опасным.
Людям несведущим это расстройство кажется даже привлекательным — то грустно, то весело, в общем, не соскучишься. К тому же быть не таким, как все, нынче модно. Да и потом, есть мнение, что у людей с БАР интеллект и творческие способности выше, чем у «серой массы».
Но даже если это и так, то называть БАР приятной штукой никто из тех, кто им болеет, точно не станет. Особенно тяжело тем больным, кто вовремя не обращается за врачебной помощью. Без лечения и та и другая фазы БАР могут длиться месяцами (хотя иногда расстройство протекает с часто сменяемыми фазами).
Причем нельзя сказать, какой из периодов болезни тяжелее, маниакальный или депрессивный.
Плохо, когда очень плохо
Те, кто пережил настоящую депрессию, говорят, что это самое страшное из того, что только может случиться в жизни. В этом состоянии весь мир видится в черном цвете, настроение подавленное, самооценка падает, жизнь теряет смысл.
Само свое существование страдающий БАР человек в депрессивной фазе воспринимает как цепь трагических ошибок, постоянно обвиняет себя во всех бедах и грехах, даже тех, которых нет и в помине. Помимо душевных страданий возникают и физические: человек даже двигается с трудом, словно плывет против течения, ему трудно выполнять самые привычные действия.
Вдобавок он может ощущать напряжение во всем теле, испытывать различные болевые ощущения. При средней степени депрессии люди нередко жалуются на изнурительные боли в животе и других частях тела. По этому поводу они обращаются к врачам, но диагноз поставить не удается. А ежедневные боли продолжают изводить. Психиатры называют это соматоформной симптоматикой.
При выраженной депрессии у многих появляется так называемая предсердная тоска. Больные жалуются на боль и тяжесть в груди, говорят, что «на сердце лежит камень». Но даже углубленное обследование не выявляет кардиологических причин.
Нередко при депрессии пациенты (особенно пожилые) жалуются на затруднения мышления, ухудшение памяти, говорят, что поглупели, считают, что у них развивается деменция, боятся «потерять разум». На самом деле аффективные расстройства не разрушают интеллект. При лечении антидепрессантами, когда настроение стабилизируется, способности восстанавливаются.
Но самое ужасное последствие депрессии — суицид. Большинство попыток самоубийства совершается именно в этом состоянии.
Порой люди в очень выраженной депрессии, считая, что совершили что-то непоправимое, и полагая, что последствия их действий могут навредить близким, решаются на расширенные суициды, при которых они сводят счеты не только со своей жизнью, но и уносят с собой близких (чаще — детей).
Плохо, когда слишком хорошо
Маниакальная стадия БАР субъективно более приятная. Больные находятся не просто в очень хорошем, а в великолепном настроении: любят весь мир и себя в нем. Отражение в зеркале радует, сомнений в собственных талантах и уме — ни малейших, сил и энергии — хоть отбавляй, бонусом идет ускоренная мыслительная деятельность.
Многие в этой стадии спят по часу в день, но не испытывают усталости. Иногда не спят целыми сутками — и хоть бы что, бодры, как «энерджайзер». Вроде бы — прекрасно. Но нет. При мании желания и новые идеи возникают слишком быстро, поэтому человек хватается за каждое новое дело, но, как правило, ни одно не доводит до конца.
Так что продуктивности и в этой стадии не больше, чем при депрессии. Но ладно бы, если дело было только в этом. Главная опасность мании в том, что критика у человека в этот момент отсутствует, и он может совершать поступки, о которых впоследствии будет сильно сожалеть.
Например, может раздарить все свое имущество окружающим (подчас малознакомым людям или мошенникам, которые специально пользуются этим его состоянием). Или, скажем, возьмет кредиты, чтобы отправиться в путешествие на другой край света, и прихватит с собой кучу знакомых.
Может даже что-то украсть — например, чтобы сделать дорогой подарок. Многие больные в эти моменты вступают в скоропалительные интимные отношения, приняв случайную встречу за любовь всей жизни (и начисто «забыв», что дома ждут семья и дети).
Наконец, нередко при мании люди, испытывая эйфорию, игнорируют у себя тяжелые соматические симптомы, в результате подолгу не обращаются к врачу, и таким образом запускают тяжелое заболевание (пневмонию, например). К тому же не все больные в маниакальной фазе бывают «душками».
Часто они проявляют необоснованную агрессию, если, например, окружающие не соглашаются с их «гениальными» советами. В результате такой «гневливой мании» возникают конфликты и даже ситуации, требующие вмешательства правоохранительных органов и госпитализации больного без его согласия в психиатрический стационар.
Благими намерениями…
Самое плохое, что могут делать родственники и друзья человека с БАР, — это игнорировать его проблему, обесценивать страдания, при этом обвиняя самого больного и взывая к его совести.
Например, они могут призывать человека в депрессии «взять себя в руки, не раскисать», говорить, что он «с жиру бесится» и пр. Больного на стадии мании же чаще всего обвиняют в аморальности, безответственности, легкомыслии, неразборчивости в связях и т. д.
Однако так поступать — все равно что ставить в вину человеку с сахарным диабетом то, что он не может есть сладкий торт, а пациенту с сердечной недостаточностью — что тот не бегает марафон. БАР — это такая же болезнь, как и многие другие. И ее надо лечить.
Чем раньше начать правильную терапию, тем быстрее удастся стабилизировать состояние пациента и тем лучше будет дальнейший прогноз.
Психиатры не кусаются
Несмотря на то что в последнее время люди (особенно молодежь) перестали бояться обращаться к психиатрам, дойти до врача все еще решается не каждый. Ведь в Интернете в открытом доступе можно найти сотню анкет, чтобы протестировать себя на любое психическое расстройство.
А затем, начитавшись разных советов, можно еще и «вылечиться». Врачи делать этого не советуют категорически. Самый малый вред самолечения — в том, что оно не поможет или приведет к неполному улучшению, но ведь оно может и ухудшить состояние.
Например, неадекватный прием антидепрессантов при БАР может из депрессивной фазы ввергнуть в тяжелое маниакальное состояние, из которого потом будет трудно выбраться. Выявить БАР и подобрать верное лечение может только психиатр (а не психолог, невролог или врач любого другого соматического профиля).
Лечение должно быть строго индивидуальным, то есть врач его подбирает, исходя из особенностей конкретного больного и учитывая конкретный момент в течении болезни. Цель терапии не только в том, чтобы выровнять настроение пациента, но и в том, чтобы не допустить повторных эпизодов.
При лечении БАР главную роль играют препараты для стабилизации настроения — нормотимики (соли лития, некоторые противосудорожные лекарства (антиконвульсанты) и антипсихотики новых поколений).
Современные лекарства переносятся гораздо лучше, чем их предшественники, дают меньше побочных эффектов, так как разработаны для длительного многолетнего применения. На фоне их приема женщины даже могут беременеть и рожать. При депрессии антидепрессанты назначают в исключительных случаях, учитывая опасность смены депрессивной стадии на маниакальную.
Забыть не получится
Коварство БАР в том, что это заболевание невозможно вылечить раз и навсегда. Но, увы, зачастую, когда медикаментозным способом удается выровнять настроение пациента и тот начинает себя чувствовать хорошо (такое состояние – интермиссия — совершенно неотличимо от состояния полного здоровья), он может прекратить прием препаратов.
Это большая ошибка, которая не позволяет добиться стабильного результата лечения. Иногда применять лекарства (обязательно под контролем врача) требуется в течение нескольких месяцев, но чаще — годами (с периодическими визитами к доктору).
Именно длительный прием индивидуально подобранной врачом поддерживающей терапии позволяет пациентам достичь стабильного хорошего состояния и ощущать радость жизни на протяжении долгих лет.
Ссылка на публикацию: www.kiz.ru
Воздействие на митохондрии как способ лечения биполярных расстройств
Нарушение биоэнергетических процессов в митохондриях может иметь место при биполярных расстройствах. При этом при мании дисрегуляция повышается, а во время депрессии — снижается.
Исследователи из Австралии оценили эффективность двух препаратов, применяемых в дополнение к основной терапии биполярных расстройств — N-ацетилцистеина и N-ацетилцистеина в комбинации с нутрицевтиком.
Дизайн исследования
- В 16-недельное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование был включен 181 пациент с биполярным расстройством и депрессией на момент рандомизации.
- Пациентов разделили на несколько групп: 2000 мг/день N-ацетилцистеина (п=59), 2000 мг/день N-ацетилцистеина в комбинации с нутрицевтиком (п=61) или плацебо (п=61).
- В качестве первичной конечной точки исследователи выбрали изменение по шкале депрессии Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) на 16 неделе.
- В качестве вторичных конечных точек оценивали исходы терапии по следующим шкалам: Young Mania Rating Scale, Clinical Global Impression (CGI)-Improvement and CGI-Severity scales, Patient Global Impression scale, Social and Occupational Functioning Assessment Scale (SOFAS), Longitudinal Interval Follow-Up Evaluation — Range of Impaired Functioning Tool (LIFE-RIFT), Quality of Life Enjoyment и Satisfaction Questionnaire Short Form (Q-LES-Q-SF).
Результаты
Исходы терапии были известны для 148 пациентов (у 52 пациентов в группе N-ацетилцистеина, у 47 пациентов в группе N-ацетилцистеина + нутрицевтика и у 49 больных из группы плацебо).
- По данным проведенного анализа, не выявлено достоверных различий между группами на 16 неделе по клиническим и функциональным исходам терапии.
- Улучшение, оцениваемое по шкалам MADRS, BDRS, SOFAS и LIFE-RIFT на 20 неделе было достоверно больше в группе N-ацетилцистеина + нутрицевтика, по сравнению с плацебо.
- Анализ безопасности показал, что у пациентов, получающих N-ацетилцистеин, значительно чаще встречались гастроинтестинальные симптомы, чем в контрольной группе.
Заключение
Применение N-ацетилцистеина не приводит к достоверному улучшению депрессии у пациентов с биполярным расстройством.
Источник: Michael Berk, Alyna Turner, Gin S. Malhi, et al. BMC Medicine 201917:18.
Психические расстройства при дисфункции митохондрий
Митохондриальная дисфункция может быть результатом наследственных или спонтанных (связанных с возрастом или малигнизацией) мутаций митохондриальной ДНК или менделевских мутаций в ядерной ДНК, кодирующей митохондриальные белки.
Точечные мутации «горячих точек» или делеции митохондриальной ДНК приводят к четко определенным клиническим синдромам, таким как MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия с лактоацидозом и эпизодами обострений ) , MERFF (миоклоническая эпилепсия с «рваными красными волокнами» ) или CPEO (хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия). Другие мутации вызывают более неспецифические клинические проявления, начиная от изолированной миопатии или энцефаломиопатии и заканчивая мультисистемным заболеванием. Чаще всего поражаются органы с самым высоким потреблением энергии, такие как мозг, скелетные и сердечные мышцы, а также почки; однако симптомы в любом органе или ткани могут проявляться в любом возрасте.
Существует значительная фенотипическая изменчивость, даже среди родственников, из-за изменяющегося генотипа, скорости гетероплазмии (отношение митохондрий к мутанту в норме в клетках) и «порогового эффекта» (доля пораженного митохондриала, необходимая для проявления симптомов) в различных тканях.
У большинства пациентов на начальном этапе заболевания наблюдаются симптомы с хронически повышенным уровнем лактата.
Однако во время повышенного потребления энергии, такого как инфекция, лихорадка, тяжелые физические нагрузки, голодание и перепады температуры, у пациентов повышается уровень лактата и возникает метаболический ацидоз, что приводит к усилению выраженности (или появлению) симптомов, часто в сочетании с изменением психического статуса.
По мере течения болезни наблюдается ремиттирующий паттерн с постепенным ухудшением и частичными ремиссиями. Клинический опыт показывает, что семейный анамнез в этих случаях положителен для нескольксоматических, неврологических и психических расстройств и, часто, расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, создавая у врача впечатление «проклятой» семьи.
- Эпидемиология
- Исходя из имеющихся данных, общая распространенность митохондриальных дисфункций оценивается в 13,1 на 100 000 , что делает первичные нарушения митохондрий наиболее распространенными нарушениями обмена веществ
- Диагностика
Как правило, участие трех или более систем органов без диагноза должно вызывать подозрения на митохондриальное заболевание. Позитивный семейный анамнез (особенно если он указывает на характер наследования), наличие лактоацидоза и изменения белого вещества на МРТ — еще один красный флаг для врача.
Диагностику лучше всего проводить в специализированных центрах и обычно она включает в себя: выявление повышенного соотношения лактата/ пирувата, уровня аланина в сыворотке и соотношения ацил / свободного карнитина в сыворотке, а также повышенных концентраций в сыворотки и мочи органических кислот. В зависимости от фенотипа может быть указано множество дополнительных тестов (ЭМГ, ЭКГ, ЭЭГ пр.). Золотым стандартом диагностики в большинстве случаев является генетическое исследование кожи или мышечная биопсия (постмитотическая ткань), которая обычно проводится в специализированных лабораториях.
Психические расстройства
Ранние исследования подтвердили связь между различными психическими расстройствами и митохондриальной дисфункцией.
Было проведено несколько систематических исследований, в ходе которых была обнаружена высокая распространенность сопутствующих психических расстройств, особенно аффективных, которые присутствовали в 42% и даже в 71% случаев (54% основных депрессивных расстройств, 17% биполярных расстройств).
Коморбидный психиатрический диагноз означал большее количество госпитализаций , больше соматических заболеваний и более низкое качество жизни. Когнитивный дефицит здесь был также распространен.
У детей наблюдаются задержки в развитии, трудности в обучении (работа «рывками», а затем «зонирование») и, иногда, проблемы со слухом. Было высказано предположение, что дисфункция ЦНС является результатом нарушения гомеостаза кальция , изменения синтеза и высвобождения нейротрансмиттеров , а также изменения рецепторной передачи сигналов и синаптической пластичности.
Замечено, что пациенты могут обращаться за помощью психиатра в то время, когда соматические признаки болезни не проявляются.
Психиатры, здесь следовательно, играют ключевую роль в обеспечении того, чтобы пациент шел по правильной траектории диагностического обследования.
Тщательное и детальное изучение истории болезни, соответствующие направления, продольное наблюдение и постоянное междисциплинарное сотрудничество — все это важно для адекватного ведения этих случаев.
Лечение
В настоящее время не существует «лекарства» от этих расстройств. Реальные цели лечения состоят в том, чтобы облегчить симптомы и замедлить прогрессирование заболевания.
Большинство пациентов получают пользу от эмпирического «митохондриального коктейля», который представляет собой комбинацию витаминов и добавок, направленных на замедление прогрессирования заболевания и сохранение митохондриальной функции.
Компонентами «коктейля» являются креатин (увеличивает выработку АТФ), L-карнитин (переносит молекулы, способствующие метаболизму липидов в АТФ), коэнзим Q 10 (часть цепи переноса энергии), а также витамины В, С и Е, фолиевая кислота и бета-каротины , которые смягчают эффект усиления окислительного стресса.
Согласно проведенному метаанализу, только креатин, как было показано, приносит значительную пользу пациентам; тем не менее, авторы пришли к выводу, что хорошо контролируемые испытания являются «существенными строительными блоками в продолжающемся поиске» для лучшего лечения.
Новые препараты в настоящее время тестируются на возможность обхода цепи переноса электронов, изменения динамики митохондрий или изменения скорости гетероплазмии. Цитоплазматический митохондриальный перенос рассматривается как терапевтический подход к митохондриальным заболеваниям, связанным с ДНК.
Этот метод , названный «оплодотворением трех родителей in vitro», представляет собой процесс, который включает передачу цитоплазмы третьего донора и здоровых митохондрий.
Предимплантационная генетическая диагностика может предоставить носителям митохондриальных мутаций ДНК возможность зачать здоровое потомство в будущем.
Учитывая, что этиопатогенез психопатологических симптомов, вторичных по отношени. к митохондриальным расстройствам, несколько отличается от первичных психических расстройств, неудивительно, что психопатологические симптомы здесь проявляются атипично.
Кроме того, они могут быть устойчивы или даже усилиться под влиянием обычного психофармакологического лечения. Антипсихотики и антидепрессанты — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, миртазапин, тразодон — ингибируют некоторые комплексы митохондриальных ферментов. Противоэпилептические средства подавляют общую функцию митохондрий.
Было выдвинуто предположение, что митохондриальная токсичность может способствовать побочным эффектам психотропных препаратов у гораздо более широкого круга пациентов. Пациенты с митохондриальными нарушениями показывают повышенную восприимчивость к побочным эффектам.
Антихолинергические соединения могут ухудшать когнитивные нарушения и вызвать аритмию. Атипичные антипсихотические препараты могут усилить метаболический синдром у этих пациентов, многие из которых уже подвержены риску диабета.
Опыт показывает, что психопатологические симптомы можно ослабить с помощью одного митохондриального коктейля, что следует учитывать, прежде чем переходить к психофармакологической терапии. К сожалению, пациенты часто заканчивают психотропной полипрагмазией с сомнительным или бесполезным эффектом.
Профилактика обострений
Общие профилактические меры, такие как минимизация воздействия алкоголя, табака и химических психоактивных веществ, предотвращение высокой температуры и недосыпания, своевременное лечение инфекции, лихорадки и обезвоживания, важны для предотвращения рецидивов в медицине вообще и в психиатрии, в частности, у пациентов с митохондриальными заболеваниями. В общем, особые соображения необходимо соблюдать для анестезии, хирургии и иммунизации этих пациентов.
. Модификация диеты также важна. Анаплеротическая диета, состоящая из 4–6 комплексных углеводно-белковых приемов пищи в день, оказалась полезной. Следует избегать поста , включая продолжительный голодание в течение ночи (пациентов учат перекусывать перед сном). Самоконтроль имеет важное значение для своевременного устранения рецидивов.
Митохондриальные заболевания
Митохондриальные заболевания (МЗ) — группа наследственных заболеваний, связанных с дефектами в функционировании митохондрий, приводящими к нарушениям энергетических функций в клетках.
Историческая справка:
Понятие «митохондриальные болезни» сформировалось в медицине в конце ХХ века. В первую очередь были изучены болезни, связанные с мутациями митохондриальной ДНК, открытой в начале 60-ых годов.
Полная первичная структура митохондриальной ДНК человека была опубликована в 1981 го¬ду и уже в конце 80-ых годов была доказана ведущая роль ее мутаций в развитии ряда наследственных заболеваний.
К последним относятся: наследственная атрофия зрительных нервов Лебера, синдром NARP (нейропатия, атаксия, пигментный ретинит), синдром MERRF (миоклонусэпилепсия с «рваными» красными волокнами в скелетных мышцах), синдром MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды), синдром Кернса-Сейра (пигментный ретинит, наружная офтальмоплегия, блокада сердца, птоз, мозжечковый синдром), синдром Пирсона (поражение костного мозга, панкреатическая и печеночная дисфункции) и многие другие.
В меньшей степени изучены наследственные митохондриальные дефекты, связанные с повреждением ядерного генома.
Патогенез
Митохондрии отвечают за выработку большей части энергии, необходимой для функционирования клеток. Фактически они являются настолько важным источником энергии, что в каждой клетке их сотни. При МЗ могут «выключиться» как часть митохондрий, так и все они, что приводит к прекращению выработки необходимой энергии
Поскольку наиболее энергоемкими являются нервные и мышечные клетки, при МЗ наиболее распространены мышечные и неврологические проблемы, такие, как мышечная слабость, непереносимость физических нагрузок, потеря слуха, нарушения баланса и координации, эпиприступы.
Митохондриальные зааболевания, вызывающие выраженные мышечные проблемы, именуют митохондриальными миопатиями (myo — означает «мышца», а pathos – «болезнь»), а те, которые вызывают как мышечные, так и неврологические проблемы – митохондриальными энцефаломиопатиями (encephalo – «мозг»)
Когда клетка заполнена дефектными митохондриями, она не только лишена АТФ, но в ней могут накапливаться неиспользуемые молекулы топлива и кислород, что приводит к катастрофическим последствиям.
В этом случае избыточные молекулы топлива используются для синтеза АТФ неэффективно, в результате чего могут образовываться потенциально опасные продукты, такие, как молочная кислота (Это также происходит, когда клетки испытывают недостаток кислорода, например – мышечные клетки при усиленных физических нагрузках).
Накопление молочной кислоты в крови – лактатацидоз – ассоциировано с мышечной усталостью, и может вызывать повреждение нервной и мышечной тканей.
При этом неиспользуемый в клетке кислород может трансформироваться в разрушительные соединения, именуемые реактивными формами кислорода, включая т. н. свободные радикалы (Они являются мишенью для т. н. антиоксидантных препаратов и витаминов).
Синтезированная в митохондриях АТФ – основной источник энергии для сокращения мышечных и возбуждения нервных клеток (т. к. клетки этих тканей наиболее метаболически активны, энергетически зависимы).
Таким образом, нервные и мышечные клетки особенно чувствительны к дефектам митохондрий.
Комбинированный эффект от потери энергии и накопления токсинов в этих клетках, надо полагать, и вызывает развитие симптомов митохондриальных миопатий и энцефаломиопатий
Клиника
В случаях, когда человек с мутацией в митохондриальном гене несет смесь нормальной и мутантной ДНК — мутации поначалу могут вообще не иметь внешних проявлений. Нормальные митохондрии до поры до времени обеспечивают клетки энергией, компенсируя недостаточность функции митохондрий с дефектами.
На практике это проявляется более или менее длительным бессимптомным периодом при многих митохондриальных заболеваниях. Однако рано или поздно наступает момент, когда дефектные формы накапливаются в количестве, достаточном для проявления патологических признаков. Возраст манифестации заболевания варьирует у разных больных.
Раннее начало заболевания приводит к более тяжелому течению и неутешительному прогнозу.
- Характерные признаки митохондриальных цитопатий:
- •скелетные мышцы: низкая толерантность к физической нагрузке, гипотония, проксимальная миопатия, включающая фациальные и фарингеальные мышцы, офтальмопарез, птоз
- •сердце: нарушения сердечного ритма, гипертрофическая миокардиопатия
- •центральная нервная система: атрофия зрительного нерва, пигментная ретинопатия, миоклонус, деменция, инсультоподобные эпизоды, расстройства психики
- •периферическая нервная система: аксональная нейропатия, нарушения двигательной функции гастроинтестинального тракта
- •эндокринная система: диабет, гипопаратиреоидизм, нарушение экзокринной функции панкреас, низкий рост
- Таким образом, типичны для митохондриальных заболеваний вовлеченность разных органов и одновременное проявление внешне не связанных между собой аномалий. Примерами служат:
- 1. Мигрени с мышечной слабостью
- 2. Наружная офтальмоплегия с нарушением проводимости сердечной мышцы и мозжечковой атаксией
- 3. Тошнота, рвота с оптической атрофией и кардиомиопатией
- 4. Низкорослость с миопатией и инсультоподобным и эпизодами
- 5. Экзокринная дисфункция поджелудочной железы с сидеробластной анемией
- 6. Энцефало- миопатия с диабетом
- 7. Диабет с глухотой
- 8. Глухота с наружной офтальмоплегией, птозом и ретинопатией
- 9. Задержка развития или потеря навыков и офтальмоплегия, офтальмопарез
- Характер и тяжесть клинических проявлений митохондриальных болезней определяется:
- • тяжестью мутации мтДНК;
- • процентным содержанием мутантной мтДНК в конкретных органах и тканях;
- • энергетической потребностью и функциональным резервом органов и тканей, содержащих мтДНК (их “порогом чувствительности” к дефектам окислительного фосфори лирования).
Миопатия
Основные симптомы митохондриальной миопатии – истощение мышц и их слабость, и непереносимость физических нагрузок.
У некоторых индивидов слабость наиболее выражена в мышцах, контролирующих движения глаз и век. Два наиболее частых следствия такой слабости – это постепенный паралич движения глаз (прогрессирующая наружная офтальмоплегия, ПНО), и опущение верхних век (птоз).
Зачастую люди автоматически компенсируют ПНО движениями головы для того, чтобы смотреть в различных направлениях, и могут даже не подозревать о каких либо проблемах.
Птоз потенциально более неприятен, поскольку может ухудшить зрение, а также придает лицу апатичное выражение, но он может быть скорректирован хирургическим путем, либо использованием специальных очков с устройством для подъема века
Митохондриальные миопатии могут также вызывать слабость других мышц лица и шеи, что приводит к заплетающейся речи и трудностям с глотанием. В этих случаях могут помочь речевая терапия (занятия с логопедом) или включение в рацион питания таких продуктов, которые легче проглатываются.
Непереносимость физических нагрузок, также именуемая усталостью напряжения — это необычное чувство утомления в ответ на физическую активность. Степень этой непереносимости существенно варьируется у разных людей.
Некоторые могут испытывать проблемы только при занятиях физкультурой, таких например, как оздоровительный бег, в то время как у других возникают сложности с выполнением повседневных дел, например с выходом к почтовому ящику или поднятием пакета молока.
Энцефаломиопатия
Митохондриальная энцефаломиопатия, как правило, включает некоторые из вышеупомянутых симптомов миопатии, дополненными одним или несколькими неврологическими симптомами. Также как и при миопатии, наблюдается значительная вариабельность симптомов обоего типа и тяжести течения у разных индивидов.
Среди наиболее частых симптомов митохондриальной энцефаломиопатии – нарушения слуха, мигренеподобные головные боли и эпиприступы. По крайней мере, в одном синдроме головные боли и эпиприступы часто сопровождается инсультоподобными эпизодами
Дополнительно к поражению глазных мышц, митохондриальная энцефаломиопатия может поражать как сами глаза, так и участки головного мозга, ответственные за зрение.
Например, потеря зрения вследствие оптической атрофии (дегенерации зрительного нерва) или ретинопатии (дегенерации некоторых клеток, выстилающих глазное дно) – обычные симптомы митохондриальной энцефаломиопатии.
По сравнению с мышечными проблемами, эти эффекты с большей вероятностью приводят к серьезным нарушениям зрения
Довольно часто митохондриальная энцефаломиопатия вызывает атаксию, или сложности с балансом и координацией.
Диагностика
Ни один из отличительных симптомов митохондриального заболевания – мышечная слабость, непереносимость нагрузок, ухудшение слуха, атаксия, эпиприступы, неспособность к обучению, катаракта, диабет и низкорослость – не является уникальным именно для такого заболевания. Однако комбинация трех или более из этих симптомов у одного индивида свидетельствует в пользу митохондриального заболевания, особенно если симптомы затрагивают более одной системы организма
Физикальное обследование обычно включает в себя тесты на силу и выносливость, такие например, как повторяющиеся сжатия-разжатия кулака, или подъем и спуск по небольшой лестнице. Неврологическое обследование может включать в себя проверку рефлексов, зрения, речи и базовых когнитивных способностей.
- Существует ряд рутинных клинических методов исследования, которые можно использовать при подозрении на митохондриальную цитопатию:
- •лактатный ацидоз является практически постоянным спутником митохондриальных болезней (только этот признак является недостаточным для постановки диагноза, так как он может выявляться и при других патологических состояниях; в этом отношении может быть полезным измерение уровня лактата в венозной крови после умеренной физической нагрузки, например на велоэргометре)
- •ЭМГ-исследование — само по себе данное исследование также не могут быть маркером митохондриальной цитопатии; вместе с тем нормальная или близкая к нормальной ЭМГ у пациентов с выраженной мышечной слабостью может быть подозрительной в отношении митохондриальной патологии.
- •ЭЭГ – данные ЭЭГ не является достаточно специфическими
- •биопсия скелетных мышц — является наиболее информативным методом при постановке диагноза митохондриальной цитопатии — помимо обнаружения RRF при трехцветной окраске по Гомори, полезными являются другие гистохимические и иммунологические исследования: окраска на цитохромс-оксидазу и сукцинатдегидрогеназу, иммунногистохимические исследования с применением антител к отдельным субъединицам дыхательного комплекса; мышечная ткань удобна для биохимического исследования респираторной цепочки, а также как материал для генетического исследования.
Образцы мышечных биоптатов целесообразно делить на три части – одна для микроскопического исследования (гистология, гистохимия и электронная микроскопия), вторая для энзимологического и иммунологического анализа (изучение характеристик компонентов дыхательной цепи) и третья – непосредственно для молекулярно-генетического анализа.
Поиск известных мутаций на мышечном материале позволяет в большинстве случаев успешно осуществлять ДНК-диагностику болезни.
При отсутствии из вестных мутаций мтДНК в мышечной ткани следующим этапом является развернутый молекулярно-генетический анализ – секвенирование всей цепи мтДНК (или кандидатных генов ядерной ДНК) с целью выявления нового варианта мутации.
•электронно-микроскопическое исследование скелетных мышц — дает прекрасные результаты, поэтому данный метод надо использовать, если имеется такая возможность
Лечение
- Что касается терапии митохондриальных цитопатий, то речь может идти пока только о симптоматической.
- Лечение митохондриальных болезней проводится обычно по двум основным направлениям:
- •повышение эффективности энергетического обмена в тканях (тиамин, рибофлавин, никотинамид, коэнзим Q10 (кудесан), L-карнитин (элькар), препараты кальция и магния. , витамин С, цитохром С)
- •предупреждение повреждения митохондриальных мембран свободными радикалами с помощью антиоксидантов (витамин Е, a-липоевая кислота) и мембранопротекторов.
- В практику входят всё новые препараты комбинированного действия, такие, например, как идебенон (Нобен) – улучшенный структурный аналог коэнзима Q10, благоприятно влияющий на активность дыхательного пути и обладающий выраженным антиоксидантным, антиапоптотическим и нейротрофическим действием.
Очевидно, что расширение терапевтического арсенала при митохондриальных болезнях диктует настоятельную необходимость того, чтобы практические врачи различных специальностей (неврологи, психиатры, педиатры, генетики, гематологи и др. ) были хорошо знакомы с алгоритмом диагностики этих заболеваний.
Загрузка...
