Россия готовится к эпидемии гриппа. Откуда пришла инфекция на этот раз, какие штаммы наиболее опасны и как приобрести коллективный иммунитет, «Огоньку» рассказал инфекционист профессор Александр Горелов.
Беседовала Елена Бабичева
— Александр Васильевич, в этом году в большинстве регионов России теплая осень, это отсрочило начало эпидемии гриппа?
— Пока регистрируются лишь единичные случаи, причем в основном речь идет об острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ). Их распространению способствовал очень холодный сентябрь — люди начали болеть, потому что в домах еще не включили отопление.
Затем пришло потепление с дождями, а именно такую погоду вирусы очень любят и распространяются стремительно. В целом же подъем заболеваемости ожидается в ноябре. Вторая волна, как правило, приходит уже после новогодних каникул, ближе к концу зимы.
— Какие «новинки» гриппа нам ждать в этом сезоне?
— Пока приход гриппа укладывается в стандартные схемы. В августе, после того как в Южном полушарии заканчивается зима, ученые обобщают данные и устанавливают, какие именно вирусы гриппа циркулировали там в этом году.
Этим занимаются в 59 контрольных лабораториях по всему миру, в России — это референс-центр по мониторингу за инфекциями верхних и нижних дыхательных путей Минздрава и Роспотребнадзора, в том числе и наш институт — ЦНИИ эпидемиологии.
Ученые выделяют из проб вирус, характеризуют его, делают генетический паспорт и загружают данные в международную базу. Затем анализируют, какие типы вирусов и с какой частотой циркулировали в течение года, и на основе этих данных создают вакцину для Северного полушария.
Когда закончится зима у нас — проанализируют эпидемиологическую ситуацию и будут создавать вакцины для Южного полушария.
— Какие штаммы вируса вызывают больше всего опасений?
— В прошлом году основная заболеваемость была связана с калифорнийским гриппом, в этом сезоне произошла смена типов вируса на грипп А — Brisbane (H1N1) и Kansas (Н3N2) и вирус гриппа типа В — Colorado (линия B/Victoria). Эти штаммы вошли в окончательный состав трехвалентной вакцины. Разработана и четырехвалентная вакцина, в которую помимо перечисленных включен и вирус гриппа B — Phuket (линия B/Yamagata).
Самый опасный для человека — вирус гриппа А. Гриппом В болеют реже, около 1 процента населения, обычно он активизируется к концу эпидемиологического сезона в марте-апреле. Врачи прекрасно знают, что, как только уровень заболеваемости гриппом В стал расти — значит, сезон гриппа заканчивается.
— Насколько важно рядовому пациенту знать, каким вирусом гриппа он болеет?
— Важнее определить, грипп у вас или острая респираторная инфекция (ОРИ) — клинические симптомы у них на начальном этапе во многом схожи, а вот последствия разные: грипп может давать очень тяжелые осложнения. С ходу определить, чем человек болеет, сложно, так как мы живем в эру так называемых сочетанных инфекций, когда возбудителей несколько и классическая картина заболевания может быть смазана.
Именно поэтому диагностика так важна — сейчас есть масса тестов, которые позволяют это сделать даже в домашних условиях (для этого нужно взять мазок из носа.— «О»).
Если анализ показывает, что у вас грипп, надо сразу принимать противогриппозные препараты прямого действия — они разрушают вирус, не давая ему проникнуть в клетку.
Но нужно понимать, что они эффективны в первые два дня: скорость деления клеток вируса гриппа очень высока, вирус гриппа быстро (в течение нескольких часов) внедряется в клетки и начинает свою подрывную работу. При этом поражаются почти все клетки организма.
— Если к нам периодически возвращается один и тот же тип гриппа, значит, должен появиться иммунитет. Почему он не срабатывает?
— Особенность вируса гриппа как раз в его изменчивости. Другие вирусы, например кори или ветрянки, более или менее стабильны.
У гриппа, как известно, каждый год появляется измененный штамм, а иммунитет для каждой такой мутации специфический. Поэтому, встречаясь с новым видом штамма, мы болеем заново.
Именно эта изменчивость вируса и не позволяет создать универсальную вакцину. Хотя все идет именно к этому.
— То есть у нас может появиться прививка от гриппа, которая будет действовать против всех штаммов?
— Да, в этом направлении ведется очень активная работа. Сейчас расшифровывают геном не только человека, но и вирусов, в частности вируса гриппа. Известны его стабильные участки, против которых вырабатываются антитела. Будущее за вакцинами, которые будут действовать именно таким образом. ВОЗ рассчитывает их получить уже к 2025 году.
Думаю, что когда-нибудь у нас появится растительная вакцина: например, в початок кукурузы или помидор будут встроены вакцинные вирусы. Достаточно будет съесть такой овощ, чтобы защититься от гриппа.
— Но пока бывает, что и привитые люди все равно заболевают. То есть ученые «промахиваются» с вакциной.
— Самая активная мутация вируса гриппа, которая вызвала относительное непопадание с вакциной, произошла в 2016 году. Сейчас говорят о 95 процентах попадания вакцины, то есть в 95 процентах случаях вы защищены от гриппа.
Какой-то неизвестный мутировавший штамм не может прийти к нам неожиданно и как-то особенно быстро. За вирусами гриппа следят как за очень важными объектами, потому что грипп — серьезная болезнь с тяжелыми осложнениями.
При этом нужно понимать, что вакцина от гриппа защищает только от этого вируса, а человек может заболеть любой другой респираторной инфекцией.
— То есть вакцина не панацея…
— Сегодня мы знаем порядка 250 возбудителей респираторных инфекций и каждый год открываем новые: в XXI веке «появились» бокавирусы, затем метапневмовирусы, был обнаружен возбудитель калифорнийского «свиного» гриппа, затем — коронавирус… Даже от парагриппа, который проявляется чаще всего, прививки нет.
И наивно надеяться, что после прививки от гриппа у нас не будет встреч с другими инфекциями. Например, по данным референс-центра ЦНИИЭ, в Москве стабильно присутствуют только аденовирусы, а остальные, те же риновирусы и норовирусы и другие респираторные вирусы, постоянно сменяются.
Это своего рода вирусный калейдоскоп крупного мегаполиса, который предполагает огромное количество контактов. Прививка защищает нас от той инфекции, которая наносит наибольший урон, это грипп. Ежегодно в мире регистрируется 3–5 млн случаев его тяжелого течения, 290–650 тысяч из которых заканчиваются смертельным исходом.
При пандемическом подъеме заболеваемости очень высок уровень и осложнений после гриппа.
— Какие осложнения наиболее характерны?
— Это может быть и насморк, и пневмония, и остеопороз, и даже инсульт и инфаркт. Следствием инфекции считаются все осложнения, которые у человека наблюдаются в течение двух месяцев после того, как он переболел гриппом.
Особенно тяжело, как известно, болеют люди пожилого возраста и дошкольники.
Кстати, сегодня известно, что более или менее легко переносят грипп только первые заболевшие, а вот те, кто заразились следом за ними, болеют намного тяжелее.
— Почему?
— Потому что чем больше людей он поражает, тем сильнее он становится — в буквальном смысле. Он крепнет, повышает вирулентность, то есть становится более живучим.
— За рубежом проходят такие же массовые кампании по вакцинации от гриппа, как в России?
— На самом деле за рубежом ответственность за здоровье лежит не на органах здравоохранения, а на самих людях. В детский коллектив непривитого ребенка не возьмут, работодателю известно, от каких инфекций привит работник,— для этого достаточно нажать на кнопку компьютера.
Это касается не только противогриппозных вакцин. Например, женщина в возрасте 55+ собирается в Таиланд, где эпидемическая ситуация с гепатитом А (там он у каждого третьего).
Для этого возраста эта инфекция считается особо опасной, поэтому если в Северной Америке туристка не сделала прививку от гепатита А перед путешествием и заболела, то расходы на лечение она будет нести сама. А мы привыкли, что о нас заботится государство.
Поэтому и в садик отправляем детей без прививок, хотя я считаю, что это нарушение прав детей, которые привиты.
— А в чем опасность для привитых? Ведь если у ребенка есть прививка, он защищен от инфекции…
— В идеале да, но ситуации бывают разные. Например, привитый ребенок заболел респираторной инфекцией. Иммунитет у него снижен, и тут ему «подарочек» в виде гриппа. Да, привитые легче болеют, но почему они вообще должны болеть?
— А как же коллективный иммунитет, который должен был бы защитить тех, у кого нет прививки?
— Как раз об этом я говорил на Всероссийской конференции «Современная иммунопрофилактика: вызовы, возможности, перспективы», которая на днях прошла в Москве. Природа так предусмотрела, что приобретенный, или адаптивный, иммунитет стартует с первым вздохом ребенка при рождении.
С первым вздохом к младенцу попадает сразу 20 тысяч новых антигенов. А с первым глотком материнского грудного молока — еще 30 тысяч антигенов. Таким образом идет активное становление микробиоты и параллельно формируется (созревает) адаптивный иммунитет.
Коллективный иммунитет дети формируют под флагом контактов с вирусами. Постепенно запускаются иммунные процессы, обычно уже на пятый-шестой день жизни происходят изменения в формуле крови — там в большой концентрации появляются лимфоциты.
Это главные клетки иммунной системы, которые отвечают за реакцию на чужеродные агенты в организме (и прежде всего на вирусы).
Все респираторные вирусы по сути являются тренерами нашего иммунитета. Дети могут болеть часто, но при этом они должны болеть легко и не получать осложнений.
Обычная простуда в крупном городе (мегаполисе) в норме может быть до 8–12 раз в год, но она не должна заканчиваться отитом, бронхитом или пневмонией и прочими осложнениями.
Возраст полового созревания — еще один период «иммунологической ямы», когда дети особенно подвержены инфекциям, потому что половые гормоны активно вмешиваются в иммунологические процессы. А дальше у здорового человека проблема с простудами проходит.
Если иммунная система работает нормально, то мы оставляем все, чем болели, в своей иммунологической памяти и с этим шагаем по жизни дальше.
К сожалению, сегодня многие превратно понимают рекомендацию тренировать иммунитет и сразу из роддома идут с ребенком в супермаркет, собираясь что-нибудь приобрести. В итоге они получают только проблемы. Вообще походы по магазинам, или в кафе, или на «елки» в разгар эпидемии гриппа не имеют ничего общего с тренировкой иммунитета.
— А как же тогда иммунитет тренировать? Как защититься от инфекции помимо вакцинации?
— Как бы банально это ни звучало, самая главная рекомендация — надо мыть руки после посещения общественных мест, метро, магазинов. Промывать нос морской или обычной водой. Очень важно, чтобы больные оставались дома и не дарили «счастье» всем окружающим.
Носить маски нужно не только тем, кто боится заболеть, но и самим заболевшим. Регулярно проветривать помещение, потому что вирусы садятся на сухие слизистые. Не забывать, что все вирусы, о которых мы говорим, передаются воздушно-капельным путем.
При чихании больной выделяет до миллиарда вирусных частиц, а чтобы заболеть ОРВИ, достаточно десяти. Поэтому чихать надо не в платок и не в ладонь, которой вы потом будете трогать лицо, нос, а в локоть или плечо.
Казалось бы, всем известные мероприятия, но если их соблюдать, то риск заболеть респираторными инфекциями можно существенно снизить.
Александр Горелов, д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН, заместитель директора по научной работе ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора
Универсальная вакцина от гриппа — мечты и реальность
Грипп ложится на человечество ежегодным тяжким бременем, и его сезонные эпидемии заставляют нас с неприятной регулярностью брать больничные.
Такая систематичность вызвана высокой изменчивостью вирусных серотипов, которые очень быстро мутируют и вследствие этого год за годом проскакивают мимо кордонов иммунитета неузнанными.
Почему это так, и будет ли возможно в обозримом будущем остановить сезонные вспышки гриппа с помощью универсальной вакцины — об этом и пойдет речь в статье, оригинал которой был опубликован в недавнем выпуске Nature Outlook.
Специальная серия статей «Биомолекулы», посвященных различным аспектам проблемы гриппа. Источник — сборник Influenza Outlook, опубликованный в декабре 2011 г. журналом Nature.
Вирус гриппа является одной из основных причин заболеваний в зимний период в нашей стране и во многих других государствах.
И поскольку простого и дешевого метода лечения гриппа на сегодняшний день нет (даже мощный «Тамифлю» начинает сдавать свои позиции [2]), единственный способ уберечься — это ежегодная вакцинация (почему это стоит делать, мы детально рассмотрели в статье, посвященной вакцинам и вакцинации [3] ).
Однако этот способ тоже далек от оптимального, — хотя бы из-за сложностей, связанных с разработкой и производством вакцин в срок и организацией самого процесса вакцинации. Но другого выхода пока нет. Пока — это потому, что работы над созданием универсальной вакцины, способной обезвреживать любые серотипы вирусов гриппа, ведутся сразу по нескольким направлениям.
Вакцина на все случаи жизни
Пока в 2006–2010 годах внимание исследователей было приковано к азиатскому «птичьему» гриппу (H5N1), в 2009 г. на другом конца земного шара (в Мексике и Калифорнии) зародилась новая пандемия .
Весь мир с замиранием сердца следил за появлением на мексиканских равнинах и в южных США нового штамма «свиного» вируса гриппа А, к которому у людей не существовало устойчивости.
В течение всего нескольких недель вирус серотипа H1N1, аналогичный «испанке» 1918 года [4], [5] и более столетия циркулировавший у свиней, неожиданно снова обрел вирулентность для человека. Это стало неприятным сюрпризом, и, причем, весьма крупным.
Потребовались месяцы на то, чтобы разработать вакцину от H1N1 — слишком долго, чтобы предупредить пандемию, пик которой пришелся на март 2009 г. с последующим рецидивом в ноябре.
«Нам повезло, что вирус был не таким уж агрессивным и не привел к смерти большого числа больных, — говорит вирусолог Роберт Вебстер (Robert Webster), чья лаборатория в Мемфисе (Теннесси, США) отслеживает вспышки гриппа и разрабатывает соответствующие вакцины.
— Вот если бы более „смертоносный“ вирус H5N1 передавался от человека к человеку так же легко, как и свиной грипп, дела бы обстояли намного хуже!» [6].
В поиске неподвижной мишени
Вирус гриппа постоянно играет с иммунной системой человека в игру, напоминающую шахматы. Поверхность вирусной частицы несет два основных белка — нейраминидазу и гемагглютинин (см. врезку).
Функции гемагглютинина — проникновение внутрь клетки-хозяина и формирование ложных «приманок» для хозяйского иммунитета.
Для антител вирус выглядит как густой тропический лес, «кроны» которого, скрывающие сам вирус, — это поверхностные петли гемагглютинина, высокая изменчивость которых позволяет антигенам быстро менять пространственную структуру, вновь становясь невидимыми для иммунных барьеров в следующем сезоне.
Существующие вакцины от гриппа действуют на том же принципе, что и наша иммунная система.
Вследствие этого вакцины неизбежно попадают в ту же ловушку — разработчикам приходится каждый год отслеживать антигенные детерминанты «актуальных» вирусов и в авральном порядке создавать новую вакцину.
А вакцина эта, кстати, защитит людей только в данный момент — на следующий год от нее проку уже не будет, и вся ситуация повторится.
Выйти из этого порочного круга можно только, если удастся найти новые фрагменты поверхности вирусной частицы (эпитопы), в неизменном виде присутствующие во всех популяциях вируса гриппа.
Такие участки есть: тот же гемагглютинин имеет довольно консервативный «ствол» (если продолжить аналогию с тропическим лесом; см.
рисунок), до которого, впрочем, антителам без посторонней помощи не дотянуться.
Вспышка гриппа 2009 года придала поиску универсальной вакцины новый импульс. Дело в том, что даже у одного человека при заражении вирусом вырабатывается целый «букет» антител, каждое из которых распознает лишь отдельные части вируса.
Как правило, бóльшая часть будет специфична к антигенам, которые мутируют уже на следующий год (а, значит, такие антитела не могут обеспечить устойчивый иммунитет).
Однако проанализировав все варианты антител, синтезирующихся в ответ на инфекцию, можно найти те немногочисленные разновидности, которые будут распознавать не только данныйсеротип, но и другие варианты вируса гриппа.
Раньше сделать такое было просто невозможно, однако самые современные высокопроизводительные технологии уже позволяют ученым буквально поштучно анализировать В-лимфоциты людей в поисках редких «пород» антител, обладающих широкой специфичностью.
Похоже, в конце туннеля забрезжил-таки свет: например, с помощью таких технологий у одного больного были выявлены антитела, способные блокировать все 16 подтипов вируса гриппа типа А (так называемые F16-антитела).
Чтобы найти их, команде швейцарских иммунологов под руководством Антонио Ланцавеккья (Antonio Lanzavecchia) пришлось просканировать 104 тысячи В-лимфоцитов, полученных от восьми доноров, пока они не обнаружили нужные клоны.
F16-антитела уникальны тем, что они связываются со всеми известными разновидностями гемагглютинина, в том числе в «свином» (H1N1), «птичьем» (H1N5) и более традиционном сезонном (H3N2) вирусах гриппа. Теоретически, F16-антитела оптимальны для получения универсальной вакцины от гриппа, — это своеобразный Святой Грааль иммунологов. Однако применить их на практике не так-то просто.
«Мы впервые обнаружили антитела, способные нейтрализовать все без исключения подвиды гриппа А, — говорит Рино Раппуоли (Rino Rappuoli), глава вакцинологических исследований швейцарской фармацевтической фирмы Novartis. — Но мы пока не знаем в точности, как это можно использовать на практике» [6].
Впервые вирус был выделен в 30-е года XX века.
Вирусы гриппа относятся к семейству Ortomyxoviridae, которое включает роды Influenza A, B, C, принадлежность к которым определяется антигенными свойствами внутренних белков вириона (M1 и NP).
Дальнейшее деление проводится согласно подтипам (серотипам) поверхностных белков гемагглютинина (HA) и нейраминидазы (NA). В настоящее время известно 16 подтипов HA и 9 — NA.
Эпидемиологическое значение для людей имеют вирусы, содержащие три подтипа гемагглютинина (H1, H2, H3) и два подтипа нейраминидазы (N1, N2). Основные антигенные компоненты вирионов гриппа A и B — это NA и HA; у вируса гриппа C нет нейраминидазы. Антитела, вырабатываемые в ответ на гемагглютинин, составляют основу иммунитета против определённого подтипа возбудителя гриппа.
Для вирусов сероварианта А (реже В) характерно частое изменение антигенной структуры при пребывании их в естественных условиях. Эти изменения обусловливают множество названий подтипов, которые включают место первичного появления, номер и год выделения и характеристику HN — например A/Moscow/10/99 (H3N2), A/New Caledonia/120/99 (H1N1), B/Hong Kong/330/2001.
По материалам «Википедии».
Рисунок 1. Схема строения вируса гриппа и его основные иммунные детерминанты.
В структуре гемагглютинина, являющегося одним из основных антигенов вируса гриппа, есть два сравнительно консервативных (а, следовательно, перспективных в смысле создания вакцин) участка.
Это «ствол», в норме укрытый «кроной» и недоступный для антител, и недавно открытый «карман» (полость связывания с сиалогликорецепторами), который, как считали ранее, чересчур маленький, чтобы его могли распознавать антитела. Диаметр вириона гриппа — 80–120 нм.
Зри в корень
Существует два способа использования таких «универсальных» антител:
- Пассивная иммунизация для лечения серьезно больных пациентов, которые не отвечают на лечение антивирусными препаратами. В этом случае «готовые» антитела вводят в кровь в качестве иммунологической сыворотки.
- Создание превентивных вакцин «для всех».
Второй вариант намного сложнее — ведь тут нужно не просто выявить антитело, по воле случая образовавшееся у какого-то пациента и способное распознавать вирус, но заставить организм любого провакцинированного синтезировать это антитело. Поэтому исследователи предпочитают сначала закончить с первым вариантом — то есть, научиться спасать тяжелобольных с помощью «готовых» F16-антител.
«Эти антитела эффективны, обладают широким действием и они человеческие — а значит, проблем при инъекциях человеку возникнуть не должно. Поэтому наша самая реальная и близкая цель — использовать их в терапии», — говорит Ланцавеккья [6].
Гэри Нейбл (Gary Nabel), директор центра исследования вакцин в Бетесде (Мэриленд, США), согласен с преждевременностью утверждения, что универсальные антитела наподобие F16 реально использовать как «шаблон» для универсальной вакцины. «„Создание универсальной вакцины“ — это только звучит просто, однако на деле это займет очень много времени», — говорит он [6].
Главная сложность заключается в том, чтобы вызвать специфический, но довольно редкий физиологический ответ организма. Даже если в качестве антигена вводить в организм специально изолированный консервативный «ствол» гемагглютинина (см.
рисунок), организм ответит выработкой широкого спектра антител, подавляющая часть которых будет не способна распознать живой вирус, у которого этот участок глубоко спрятан.
Пока что стимулировать выработку универсальных антител к «стволу» гемагглютинина очень сложно, однако вовсе не невозможно. Нейбл со своей командой впервые использовали технику «паровоза» (в оригинале: prime—boost) для достижения этой цели.
Смысл ее заключается в последовательном вводе двух вакцин, что позволяет выработать иммунитет к гораздо более широкому спектру штаммов вируса гриппа — включая H5N1, H5N2 и H9N2. Первой (в качестве «локомотива») идет ДНК-вакцина, кодирующая гемагглютинин птичьего гриппа.
Потом (через 24 недели) вводится вторая вакцина («прицеп»), состоящая из целого, но инактивированного вируса H5N1.
Такой способ позволил значительно усилить иммунный ответ против птичьего вируса гриппа, а, кроме того, у троих испытуемых были обнаружены высокие титры антител широкого спектра действия против «ствола» гемагглютинина! Этот успех является одной из первых удачных попыток научить организм вырабатывать антитела широкого профиля, — и, возможно, такой принцип ляжет в основу создания вакцин от гриппа следующего поколения.
А вот мыши из лаборатории Питера Палеза (Peter Palese) в Нью-Йорке уже защищены от различных вирусов гриппа с помощью другой экспериментальной вакцины.
Он показал, что два варианта укороченного гемагглютинина (у одного из которых отсутствуют «петли» верхушки, а у другого их укладка специфическим образом нарушена) работают в качестве вакцины лучше, чем «оригинальный» гемагглютинин.
Однако и этот вариант не совершенен: это вакцина только от вирусов H3, малоэффективная против штаммов H1. Кроме того, мыши — это все-таки не люди.
Исследователи по всему миру работают, не покладая рук. В 2008 году группа ученых из датской компании Crucell нашла свой вариант универсальных человеческих антител против вируса гриппа, используя новейшие высокопроизводительные технологии скрининга лимфоцитов.
Обычно иммунная система не реагирует на «стволовую» часть гемагглютинина, до которой сложно добраться, а вместо этого бурно вырабатывает антитела к поверхностным детерминантам, которые «поймать» намного проще.
Однако, как уже было сказано, их высокая изменчивость позволяет вирусу раз за разом возвращаться незамеченным.
Антитела широкого спектра действия вырабатываются значительно реже, но зато они могут распознавать консервативные участки гемагглютинина — в частности, тот самый «ствол».
Ученые из Crucell пробуют воссоздать эти консервативные участки в различных комбинациях и презентировать их иммунной системе с целью «набрести» на редкие, но универсальные антитела. Здесь особенно важно подобрать правильный участок, иначе выработается всего лишь еще одна группа штамм-специфических антител.
Дыра в кармане
Выясняется, что кроме консервативной «стволовой» области гемагглютинина существуют и другие антигены, на которые стоит обратить внимание.
Недавно была найдена еще одна область гемагглютинина, перспективная в плане создания универсальной вакцины, — тоже консервативная, но отнюдь не настолько замаскированная, как «ствол» (рис. 1).
На верхушке «кроны» белка находится «карман», при помощи которого гемагглютинин «узнает» сиалогликорецепторы на поверхности клеток «хозяина», — собственно, с этого распознавания и начинается инфекционный процесс.
С незначительными вариациями эта полость одинакова у всех 16 разновидностей белка. Однако глубина кармана очень невелика (значительно меньше, чем размер молекулы антитела) — поэтому никто и не ожидал, что он может послужить мишенью для создания вакцин.
Антитела CH65, обнаруженные исследователями из университета Дьюка (Северная Каролина, США) в процессе изучения того, как иммунная система реагирует на вакцинацию, оказались немного более эффективными против разных вирусов, чем большинство других.
Структурный биолог Стефан Харрисон (Stephan Harrison) с медицинского факультета Гарварда, проанализировав структуру CH65, к своему удивлению обнаружил, что антитело связывается с рецепторным «карманом» гемагглютинина.
По его словам, почти половина аминокислотных остатков гемагглютинина, контактирующих с антителом, располагается внутри кармана. Особенно важно то, что аминокислотные мутации вокруг кармана не сильно меняли эффективность связывания антител.
Исследования показали, что антитела CH65 блокируют 30 из 36 исследованных штаммов вирусов H1.
В другой плоскости
Пока одни исследователи заняты картированием консервативных областей гемагглютинина, прочие исследуют другие мишени для вакцин, актуальные уже в течение многих лет.
В частности, это ионный канал M2, матричный белок 1 (M1) и рибонуклеопротеин, который стабилизирует РНК-геном вируса. «Эти белки остаются стабильными в течение всех 20 лет исследований, — говорит Раппуоли.
— И хотя они могли бы стать удачной мишенью для универсальной вакцины, большого прогресса в этом направлении до сих пор нет» [6].
Многие компании ищут идеальную мишень на поверхности частицы вируса гриппа.
VaxInnate — биотехнологическая фирма из Кренбери (Нью-Джерси, США) — создала гибридный белок, состоящий из четырех копий M2e (поверхностного фрагмента ионного канала M2) и бактериального белка флаггелина.
По их данным, созданная вакцина Vax102 безопасна и вызывает развитие иммунитета против всех разновидностей вируса гриппа А.
Другая компания того же профиля — Dyna Vax, расположенная в Беркли (Калифорния, США), — создала аналогичную рекомбинантную вакцину (получившую название N895), состоящую из M2e и рибонуклеопротеина. Теоретически предсказанное действие вакцины — запустить атаку антител на вирусный белок M2, а Т-клеток — на нуклеокапсид.
Биотехнологическая фирма Acambis (Кембридж, Великобритания) проводит испытания собственной вакцины на основе белка M2, показав ее хорошую переносимость и эффективность против вирусов гриппа типа А.
Исследование на хорьках (их гортань чрезвычайно напоминает человеческую) показало выработку иммунитета против птичьего гриппа у 70% животных.
Купившая Acambis французская компания Sanofi Pasteur собирается продолжать испытания, однако, по словам ее представителей, белок M2 сам по себе вряд ли будет лучшей вакциной, чем уже существующие, и поэтому требуются дополнительные активные факторы, поиск которых сейчас и ведется.
Зайти с двух сторон
Другое направление в создании универсальной вакцины — это не поиск универсальных антител, а попытки «натравить» на вирус Т-лимфоциты. Антитела предотвращают заражение клетки вирусом, блокируя вирусные детерминанты, а Т-клетки противостоят вирусной инфекции, убивая уже зараженные клетки и не давая вирусу размножаться.
Это направление было предложено вакцинологом Сарой Гилберт (Sarah Gilbert) из Института Дженнера (Оксфорд, Великобритания). Гилберт использует ослабленный поксвирус MVA, который презентирует нуклеопротеин и белок M1 иммунной системе.
В эксперименте наблюдался мощный Т-клеточный ответ, что привело к полному выздоровлению всех подопытных животных.
Такой «индуцированный» Т-клеточный иммунитет мог бы послужить дополнительной линией защиты от гриппа в комбинации с вакциной, основанной на консервативных участках гемагглютинина.
Комбинируя такую вакцину с вакцинами традиционными, направленными на выработку антител В-клетками, можно значительно повысить сопротивляемость организма, особенно у пожилых людей, которым часто недостаточно обычной сезонной вакцины.
Эта деталь подчеркивает, что даже изобретение «универсальной» вакцины от гриппа не станет панацеей для пожилых людей, чей иммунитет ослаблен. Таким образом, единственная универсальная вакцина от гриппа вряд ли будет действенной абсолютно для всех пациентов. «Весь вопрос в том, что понимать под универсальностью вакцины.
Должна ли она защищать от всех пандемичных и сезонных штаммов вируса? Но это почти не возможно. Однако это все равно стоящая цель для того, чтобы стремиться к ней», — говорит Раппуоли [6].
Написано по материалам Nature Outlook Influenza [6].
«Мечта ученых — создать универсальную вакцину» | Компетенция на РБК+
пресс-служба
О первых результатах сезона вакцинации от гриппа и эволюции вакцин РБК+ рассказал заведующий кафедрой эпидемиологии Сеченовского университета, главный внештатный эпидемиолог Минздрава России Николай Брико.
— Завершается период вакцинации от гриппа. Можно уже подводить промежуточные итоги по количеству сделавших прививки? Насколько сегодня население дисциплинированно, есть ли в обществе настороженное отношение к вирусу?
— У нас в стране за последние десять лет охват вакцинации от гриппа увеличился в два раза, а заболеваемость снизилась в шесть раз. Это свидетельствует об очень высокой эпидемиологической эффективности вакцинации.
В эпидемическом сезоне 2018/19 запланировано привить 70 млн человек, или порядка 45% населения. Это несколько больше, чем в прошлом году, когда прививки сделали порядка 66 млн человек.
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) считает, что охват вакцинацией от гриппа 30% населения и выше уже может обеспечить снижение заболеваемости.
У нас массовая вакцинация закончилась 1 декабря, программа практически выполнена. Но еще можно вакцинироваться: антигенный ответ на введение вакцины формируется где-то через две недели, а эпидемический процесс охватить все население сразу не может. Даже если вдруг после вакцинации человек инфицируется вирусом, то никакого ухудшения течения заболевания не последует.
Напомню, что вакцинация против гриппа в основном осуществляется за счет федерального бюджета. Около 5–7% — за счет работодателей; кроме того, граждане сами тоже могут выбрать и приобрести вакцину. Создание государством условий для вакцинации, например мобильные форматы процедурных кабинетов, способствует формированию правильного отношения населения к процедуре.
В мире за последние несколько лет в целом сложилась довольно сложная ситуация с рядом вакциноуправляемых инфекций. Данные первых десяти месяцев 2018 года говорят о росте заболеваемости, в том числе корью, дифтерией, коклюшем.
Это связано со снижением настороженности людей и отказом от вакцинации: отсутствие в последние годы серьезных вспышек инфекций усыпило бдительность.
При этом полную защиту коллектива от инфекционных заболеваний гарантирует 95-процентный охват населения вакцинацией.
Грипп тоже очень серьезное заболевание. В период сезонного обострения 5–20% населения переболевают гриппом, у 5–7 млн отмечаются тяжелые случаи болезни и от 300 тыс. до 700 тыс.
случаев гриппа в мире протекает со смертельным исходом. Вакцинация — самое эффективное средство профилактики, снижения заболеваемости и предупреждения летальности.
Особенно нужно вакцинироваться людям пожилым, лицам с хроническими заболеваниями, детям и беременным женщинам.
Главное неудобство — вакцинацию от гриппа нужно проводить ежегодно, потому что вирус все время мутирует.
Чтобы эти сезонные колебания каким-от образом предупредить, существует международная система мониторинга за свойствами циркулирующего вируса: 152 центра в мире отслеживают и направляют информацию в центральные лаборатории, информация обобщается, и ВОЗ дает прогноз, какой штамм будет циркулировать, какие разновидности вируса должны входить в состав вакцины.
То есть всегда производитель — неважно, у нас в стране или за рубежом — готовит препарат на основе этих рекомендованных штаммов.
Даже если вирус очень быстро мутирует и вакцина частично не совпадает, есть понятие клинической эффективности: у вакцинированных не будет серьезных осложнений и заболевание обычно протекает легче.
Умирают от гриппа, как правило, невакцинированные и люди с хроническими заболеваниями, которые поздно обратились за помощью.
Кроме того, вакцинация против гриппа в какой-то мере защищает и от гриппоподобных заболеваний. Только у нас в стране ежегодно регистрируется до 35 млн случаев острых респираторных вирусных инфекций. У вакцинированных против гриппа на 35–40% ниже заболеваемость и тяжелые осложнения при столкновении с вирусами, вызывающими ОРВИ.
— Когда ожидается основная волна заболеваемости? Циркуляцию каких вирусов гриппа вы ожидаете в этом году?
— Высокого подъема заболеваемости в этом году быть не должно. Активизация эпидемического процесса, вероятнее всего, может начаться после новогодних праздников, когда люди вернутся в рабочие коллективы.
В основном выделяются возбудители не гриппа, а гриппоподобных острых респираторных вирусных инфекций, которых довольно много — более 200 бактерий, вирусов. Наиболее частые: риновирусы, респираторно синцитиальный вирус, аденовирусы, короновирусы и открытые в последнее время боковирус и метапневмовирус. Находки вирусов гриппа — редки.
В этом году, по прогнозу ВОЗ, будут циркулировать три разновидности вируса гриппа: группа А (два штамма — H1N1 и H3N2) и B («Ямагата» и «Виктория»). Примечательно, что до сих пор вирус группы В считали менее распространенной и более легкой формой заболевания.
Однако последние годы показали, что вирус гриппа В довольно широко циркулирует, а заболеваемость им не меньше, чем А, и по клинической картине они практически не отличаются, вплоть до летальных исходов. В 2017–2018 годах в структуре общей заболеваемости гриппом доля B-вируса достигала 30%. Сегодня важно определить тот вариант вируса В, который будет циркулировать.
Оптимальный вариант сегодня не трехкомпонентная, а четырехкомпонентная вакцина, которая содержит антигены вируса А и обоих штаммов вируса B.
— Как развивается вакцинация? Перспективы и будущее — за квадривалентными препаратами?
— Человечество работает над созданием универсальной вакцины, есть уже определенные успехи в этом направлении. В нашей стране также ведутся подобные исследования.
Мечта ученых научно-исследовательского Института гриппа — создать универсальную вакцину, которая была бы эффективна против всех вариантов гриппа, даже против птичьего и свиного, включала бы в себя стабильные антигены и не требовала отслеживания циркуляции вируса. Но пока такой вакцины нет.
Вообще, иммунобиология идет по пути совершенствования препаратов профилактики гриппа, и одно из таких направлений — создание квадривалентных вакцин. Они рекомендованы ВОЗ в 2012 году и используются с 2013-го. Но производят такие вакцины всего в шести странах мира, используют их пока не более чем в 10–15 странах.
У нас также разработана квадривалентная вакцина — «Гриппол Квадривалент» компании «Петровакс Фарм», летом этого года она зарегистрирована в России, и в этот сезон уже доступна к использованию для взрослых. В следующем году ожидается, что новой вакциной смогут прививаться также дети школьного возраста. Разработка таких вакцин — прорыв в отечественной вакцинации.
И мы ожидаем высокой эпидемиологической эффективности и экономического результата. По данным фармакоэкономического анализа, проведенного на базе Центра детских инфекций в Санкт-Петербурге, при замене трехвалентной вакцины на четырехвалентную российского производства прогнозируемое количество предотвращенных случаев заболевания гриппом только за один сезон составит 265,8 тыс. А затраты удастся сократить более чем на 2,5 млрд руб.
Пока отечественная вакцина доступна только для взрослых, ее можно приобрести самостоятельно. Со следующего года ожидается, что она будет включена и в Национальный календарь прививок.
— Какова доля гриппозных российских вакцин, насколько наши вакцины в целом отвечают рекомендациям ВОЗ?
— В этот сезон у нас в Национальном календаре используются три вакцины, и все они российского производства: «Ультрикс», «Совигрипп»и «Флю М». В рамках региональных бюджетов здравоохранения или бюджетов предприятий могут закупаться и другие вакцины: «Гриппол плюс» (Россия), «Ваксигрип» (Франция).
Препараты российского производства постепенно вытесняют на рынке импортные. При этом все вакцины, как импортные, так и отечественные, проходят все те же этапы контроля на стадии сырья, а также доклинические и клинические исследования самого препарата и полностью соответствуют всем международным требованиям.
Все вакцины имеют антигенный состав, рекомендованный ВОЗ на текущий эпидсезон, число штаммов — три, за исключением четырехвалентной вакцины. Совершенствование гриппозных вакцин идет по пути увеличения эффективности и безопасности, снижения реактогенности препаратов.
Вакцины против гриппа прошли серьезную цепочку эволюции — от живой вакцины, которая была создана в России в 1930-х годах, затем высоко реактогенной цельновирионной инактивированной вакцины, позже — расщепленной инактивированной вакцины, содержащей фрагменты оболочки и внутренние белки вируса, и, наконец, до субъединичных вакцин, которые содержат только высокоочищенные поверхностные антигены вируса. Их особенностью является высокая иммуногенность и хорошая переносимость.
Следующий этап — создание новых вакцин в соответствии с рекомендациями ВОЗ, которые были бы менее реактогенны и более эффективны. Один из путей — сочетание меньшей концентрации антигена и эффективного адъюванта.
Применение адъювантов в разработке вакцин — ключевой принцип, позволивший разработать и выпустить на рынок огромное количество вакцин. Вакцины с содержанием адъювантов на основе алюминия, либо гидроокиси, либо фосфата, давно применяются как в России, так и в мире.
Полиоксидоний в качестве адъюванта, в частности, усиливает иммуногенность антигенов, и тем самым позволяет сокращать его количество. Применение полиоксидония — это тоже российская разработка, которая удостоилась Госпремии. Этот адъювант уже более 20 лет используется на рынке и доказал свою безопасность и эффективность.
Он применяется в качестве адъюванта в препаратах группы «Гриппол», которые содержат по 5 мкг каждого штамма, и данная дозировка обоснована результатами доклинических и клинических исследований.
Безопасность вакцин контролируется не только в клинических исследованиях при регистрации, но и после выхода на рынок, в рамках постмаркетингового надзора, который позволяет выявлять возможные новые побочные эффекты, не выявленные в клинических исследованиях в связи с ограниченным количеством испытуемых и коротком периоде времени наблюдения.
Загрузка...
