Приоритет — здоровье: никотиновые рецепторы

В статье «Табак. Состав табачного дыма» рассмотрено, что в состав табачного дыма входят смолы, угарный газ и никотин. О влиянии смол и угарного газа на организм человека рассказано в статьях «Угарный газ и курение: в чем связь» и «Табак. Смола. Демонстрация». В данной статье мы поговорим о никотиновой зависимости и коснемся других эффектов влияния никотина на организм.

Никотин — алкалоид, содержащийся в растениях семейства паслёновых (Solanaceae), преимущественно в табаке и, в меньших количествах, в томатах, картофеле, баклажанах, зелёных болгарских перцах. Никотин составляет от 0,3 до 5 % от массы табака в сухом виде.

Биосинтез никотина происходит в корнях, накапливание никотина — в листьях. Никотин — сильнодействующий нейротоксин, особенно действующий на насекомых; вследствие этого никотин раньше широко использовался как инсектицид. Средняя летальная доза для человека: 0,5-1 мг/кг.

Как только никотин попадает в организм, он быстро распространяется по крови и может преодолевать гематоэнцефалический барьер. В среднем достаточно около 7 секунд после вдыхания табачного дыма, чтобы никотин достиг мозга. Период полувыведения никотина составляет около двух часов.

Чтобы разобраться в действии никотина на организм, необходимо понять на что и как он воздействует.

Давайте вспомним, что все неподвластные нашему сознанию процессы в организме, такие как дыхание, пищеварение, артериальное давление, регулируются вегетативной нервной системой, которая состоит из системы «покоя» — парасимпатической, — и системы «бей или беги» — симпатической. Каждая из них состоит из двух нейронов, место сцепления которых называется ганглием. Соответственно, нейрон, отходящий от мозга, называют преганглионарным, а нейрон, подходящий к органу, — постганглионарным. Между ними существует синаптическая щель.

Один из нейромедиаторов, являющийся посредником передачи нервных импульсов в организме человека — ацетилхолин. Накапливаясь в цитоплазме нейронов в виде везикул, он высвобождается при стимуляции преганглионарного нейрона и изливается в синаптическую щель, где взаимодействует с рецептором на мембране постганглионарного нейрона, вызывая биологический ответ.

Рецепторы к ацетилхолину делят на два больших класса: мускариновые (М-холинорецепторы, mAChR) и никотиновые (N-холинорецепторы, nAChR).

Названы они в честь своих агонистов (веществ, способных при взаимодействии с рецептором вызывать биологический ответ): мускарина, содержащегося в мухоморах, и никотина соответственно.

Никотин имеет схожую с ацетилхолином структуру и вызывает аналогичный ему эффект.

Центральное действие (то есть на головной мозг) никотина обосновано активацией им α4β2-рецепторов нейронов мозга (например, дофаминергических нейронов).

Эти рецепторы имеют настолько высокое сродство к никотину, что даже ацетилхолин в высокой дозе не способен стать ему конкурентом. Таких рецепторов в мозге на долю всех N-холинорецепторов приходится более 80%.

А значит, центральное действие никотина самое заметное.

Развитие никотиновой зависимости (непреодолимое влечение (пристрастие) к психоактивным веществам в данном случае к никотину) связано с физиологией: синапсы привыкают, что они стабильно получают никотин из вне, и перестают заниматься выработкой ацетилхолина.

В результате, когда курильщик перестает курить, выясняется, что ацетилхолина недостаточно или нет совсем. Именно поэтому, не получая никотин человек испытывает неприятные ощущения, плохо себя чувствует, у него появляется множество жалоб, снижается настроение — синдром абстиненции, он же синдром отмены, он же ломка.

И чтобы избавится от таких симптомов, облегчить себе состояние курильщику необходима очередная доза никотина.

Таким образом мы видим, что у курильщика развивается никотиновая зависимость, которая вызвана желанием продолжать приём никотина, включённый в обмен веществ, чтобы получать удовольствие или облегчать напряжение и избежать дискомфорта.

Поэтому, бросив курить, заядлый курильщик на некоторое время превращается в раздражительное «чудовище», неспособное к тяжёлой умственной деятельности.

Организму нужно время на то, чтобы «вылечить» рецепторы, а также восстановить выработку ацетилхолина, которую он снизил.

Восстановительный период всех, задетых курением функций организма, зависит от стажа курения и может занимать от 2 месяцев до 1 года.

Обратите внимание, перейдя на лёгкие сигареты курильщик не снижает риск воздействия табачного дыма на организм — курильщик — никотиновый наркоман — и он найдет способ получить свою дозу никотина.

По этому же механизму развивается и толерантность (устойчивость) к никотину — потребность в постоянном увеличении дозы никотина для получения прежнего эффекта.

Именно поэтому, когда человек начинал курить, он выкуривал 5-10 сигарет в день, но постепенно ему требовалось всё больше и больше сигарет, а через какой-то промежуток времени он стал выкуривать пачку сигарет (20 штук), а то и две в день.

Чтобы понять какое ещё влияние оказывает никотин на организм, нужно вспомнить биологические эффекты ацетилхолина.

Проявления со стороны парасимпатической системы: замедление сердечных сокращений, расширение периферических кровеносных сосудов и понижение артериального давления, усиление перистальтики желудка и кишечника, сокращение мускулатуры бронхов, матки, желчного и мочевого пузыря, усиление секреции пищеварительных, бронхиальных, потовых и слёзных желез, сужение зрачков. Со стороны симпатической нервной системы он вызывает все ответы, характерные для действия симпатической нервной системы: учащение сердцебиения, повышение давления, увеличение уровня глюкозы в крови, распада жиров, а также угнетение центров голода. Парадокс — вызываемые одним и тем же веществом эффекты почти полностью противоположны. Всё зависит от дозы.

Вред никотина при попадании внутрь организма человека проявляется нарушениями во всех органах и тканях. Но в первую очередь подвергаются разрушительному действию сердце, сосуды, кровеносная система, желудочно-кишечный тракт. У человека с никотиновой зависимостью возникают проблемы с рождением детей, появляются изменения в головном мозге.

Изменения в органах кровообращения

Повышение концентрации никотина оказывает негативное влияние на миокард. Нагрузка на него увеличивается, развивается тахикардия, происходит спазм сосудов на периферии. При регулярном курении стадия расслабления отсутствует, и это приводит к постепенному повреждению сосудистой стенки. Как показывают многочисленные исследования, появляются и другие нарушения:

• увеличивается вязкость крови;
• повышается риск развития тромбозов;
• ткани постоянно испытывают нехватку кислорода.

Самой большой проблемой курильщиков становится отложение холестерина в стенках сосудов (холестериновая бляшка) и гипертония (повышенное давление). А нарушение реологических свойств крови на фоне высокого давления является основной причиной развития инфаркта миокарда, инсульта или тяжёлых форм аритмии.

Изменения в органах пищеварения

При вдыхании табачного дыма часть его компонентов вместе с никотином оседает в полости рта и попадает с пищей или слюной в желудок. Даже самая незначительная концентрация этого вещества приводит к раздражению слизистых. Зубы желтеют, а их эмаль становится хрупкой, отмечаются заболевания дёсен, страдает кишечник, а также печень и жёлчный пузырь.

Переваривание еды замедляется, пребывание пищевого комка в желудке дольше положенного времени провоцирует дополнительное выделение соляной кислоты и ферментов. Они агрессивно влияют на внутреннюю стенку органа, вызывая её раздражение и повреждение.

Для курильщиков со стажем характерно появление:

• хронического гастрита;
• язвенной болезни;
• колита.

В кишечнике происходит гибель собственной микрофлоры, ей на смену приходит патогенная. Всасывание полезных веществ и элементов не происходит в полном объёме, и это сильно снижает иммунитет. Одновременно наблюдается изменение во внешнем виде курильщика (ломкие ногти, выпадающие тусклые волосы, слабый тургор кожи).

Чем больше никотина задерживается в тканях и поступает извне, тем сильнее страдает от его влияния печень. Это происходит потому, что она является основным органом, через который проходят все токсические вещества, и нагрузка на неё повышается. Вместе с тем на неё влияет и общее расстройство пищеварения.

Изменения органов дыхания

Говоря о том, как никотин влияет на организм человека, нельзя не упомянуть об органах дыхания. Табачный дым проходит через полость рта, глотку, трахею, бронхи и бронхиолы. Постоянное воздействие никотина на внутреннюю поверхность альвеол приводит к снижению их эластичности и отеку. У курильщиков почти всегда развивается:

• хроническая форма бронхита;
• астма;
• эмфизема;
• ларингит, трахеит;
• осиплость голоса.

Влияние на центральную и периферическую нервную систему

Влияние никотина на организм человека заключается и в нарушении работы головного мозга. Его нейротоксическое влияние приводит к возбуждению передач импульсов, а при значительном поступлении токсина начинают преобладать тормозные процессы. Нарушается регуляция выработки гормональных веществ, страдают и другие функции центральной нервной системы.

Вызывая спазм сосудов, никотин способствует развитию ишемии, а недостаток кислорода сразу сказывается на состоянии клеток мозга.

Возникает высокая вероятность развития преходящих нарушений кровообращения и инсульта. Курильщики в 3-4 раза чаще попадают в больницу с кровоизлияниями в мозг. Такая же картина наблюдается и на периферии нервной системы, в целом этот механизм вызывает следующую клиническую картину:

• раздражительность;
• апатия;
• головная и мигренеподобная боль;
• сонливость;
• снижение работоспособности и физической активности;
• ухудшение памяти;
• усталость даже при незначительной нагрузке.

Если у человека изначально присутствуют неврологические заболевания, то курение сильно мешает достижению выздоровления, даже при полноценном лечении.

Половая функция и деторождение

Независимо от гендерной принадлежности человека, никотин оказывает негативное влияние на половую сферу.

У представителей сильного пола начинается нарушение вырабатывания спермы, снижается потенция, возникают все предрасполагающие факторы для появления рака простаты. У женщин происходит изменение цикла и дисбаланс уровня гормонов. Результатом этих патологических процессов становится бесплодие.

Никотин проникает свободно через все барьеры, поэтому курение во время беременности приводит к следующим проблемам у плода:

• кислородное голодание мозга;
• хроническая асфиксия;
• мутация клеток и появление аномалий строения;
• гибель в утробе матери;
• мертворождение;
• преждевременное появление на свет;
• отставание развития.

• Таким образом, никотин оказывает универсальное воздействие на организм человека, оказывая негативное влияние на все органы и системы человека, в том числе вызывая никотиновую зависимость.
• Источники:

• http://verim.org
• https://knife.media
• https://takzdorovo.ru
• https://nasrf.ru

Статью подготовил: к.м.н., врач-методист Елена Алексеевна Линок

Сентябрь, 2020

Никотин: противен, приятен, опасен

Капля никотина не только «убивает лошадь», но и помогает предотвратить развитие болезни Альцгеймера. Щелчок зажигалки, несколько затяжек – и вот уже через 7 секунд человек молекулы вещества преодолевают гематоэнцефалический барьер и начинают действовать на головной мозг. Эффект никотина заключается не только в возникновении расслабленности, приподнятого настроения. Вещество также влияет на ритмы сна и бодрствования, аппетит, восприятие боли, пищеварение и сердечно-сосудистую систему.

Регулярное курение приводит к формированию синдрома зависимости и хроническим изменениям в тканях и органах.

Свойства никотина

Что же такое никотин? Это алкалоид — органическое гетероциклическое вещество, состоящее из атомов углерода, азота и водорода. Своим названием группа соединений обязана своими слабощелочными химическими свойствами. Большинство алкалоидов оказывают влияние на нервную систему, среди тех. что «на слуху» у людей – кофеин, кокаин, морфин.

По физическим и органолептическим свойствам никотин — это горькая маслянистая жидкость. При определенных температурах легко смешивается с водой, их плотности практически одинаковы – около 1 г/ см3.

Никотин хорошо растворяется в средах, имеющих низкую полярность. Это обуславливает его быстрое всасывание через кожу и гематоэнцефалический барьер. При высоких значениях pH среды без труда проникает сквозь слизистые.

Где содержится никотин? Алкалоид выделяют из побегов растений семейства пасленовых (табак, помидоры, баклажан, картофель). Концентрация в табаке максимальна – до 14 %. Никотин синтезируется в корнях растений, транспортируется и накапливается в листьях. В организме человека и теплокровных животных соединение распадается с образованием безопасных метаболитов.

Сколько никотина содержится в сигаретах

Диапазон смертельной дозы вещества находится в пределах от 50 до 100 мг. Вспоминая о капле никотина, убившей лошадь, токсикологи отмечают, что человеку достаточно 2-3 капель. Такое количество алкалоида человек может получить из 1,5 пачках сигарет.

Сколько никотина содержится в 1 сигарете? Табачная промышленность выпускает изделия различной крепости. Количество никотина в них находится в диапазоне от 0,3 мг до 1,26 мг. Например, одна сигарета Parliament может «снабдить» курильщика 0,5 мг никотина, а «раковая палочка» Marlboro из красной пачки – 1,1 мг.

Интересно, что крепость изделий в линейке одного производителя может определяться исключительно как субъективное ощущение. Фильтр у так называемых легких сигарет имеет большее число перфораций, чем у их крепких. Это позволяет курильщику втягивать больше воздуха, за счет чего концентрация никотина и других ядовитых веществ во вдыхаемом воздухе становится ниже, а вкус – не таким «грубым».

Еще один секрет «легкой» продукции: такие изделия тлеют самостоятельно. Количество табака постепенно уменьшается, даже если человек не делает затяжку и просто держит сигарету в руке.

Сама идея градации сигарет была связана с попыткой табачных корпораций сохранить потребителей: курение легких изделий преподносилось как процесс отказа от пагубной привычки. В действительности люди увеличивали суточное число сигарет, так как считали, что получают меньше смол и никотина. Согласно Рамочной конвенции ВОЗ маркировка «легкие», «мягкие» на пачке запрещена.

Как быстро никотин покидает организм

После вдыхания никотин быстро всасывается в кровеносное русло и уже через несколько секунд попадает в головной мозг. Период полувыведения (то время, за которое концентрация вещества падает вдвое) составляет около 2 часов. В зависимости от стажа курения, способа употребления табака скорость поступления и метаболизма может различаться. Информация об этом помогает понять:

• с какой частотой человек испытывает потребность «затянуться»;
• как правильно подбирать терапию для облегчения синдрома отмены.

Около 30% никотина, поступившего в организм, выводится в неизмененном виде, оставшиеся 70% — в виде нетоксичного котинина. Полный цикл распада никотина занимает около 6-8 часов. Отвечая на вопрос, сколько выводится никотин из организма, специалисты, называют сроки 1-2 дня.

Интересно, что название метаболита котинина — анаграмма слова «никотин». Вещество имеет сродство к Н-холинорецепторам, оказывая слабое противотревожное и антипсихотическое действие. Его период полувыведения занимает до 20 часов. Изучение давности последнего употребление медицинских препаратов или курения оценивают по наличию котинина и никотина в моче.

Никотин встречается с рецептором

Воздействие никотина на организм реализуется через связь с никотиновыми холинорецепторами (или Н-холинорецепторами) и частично — адренорецепторами.

Вегетативная нервная система отвечает за автономную работу внутренних органов. Она состоит из 2 частей – симпатической и парасимпатической. Работа биологически активных веществ происходит на уровне синапсов – мест контакта нейронов с нейронами или клетками органов. Каждый из них состоит из пресинаптической. постсинаптической мембран клеток и щели между ними.

Передача импульсов в парасимпатическом отделе осуществляется за счет медиатора ацетилхолина. При взаимодействии его с пресинаптической мембраной рецептора:

• сужаются зрачки;
• снижается артериальное давление;
• снижается частота сердечных сокращений;
• расширяются периферические кровеносные сосуды;
• сокращаются мышечные волокна внутренних органов;
• усиливается секреция потовых, бронхиальных, пищеварительных, слезных желез.

Но работа ацетилхолина не ограничивается только парасимпатической системой. К симпатическому отделу медиатор тоже «прикладывает руку». Соединяясь с рецептором на пресинаптической мембране, он оказывает действие, напоминающее работу адреналина. А именно:

• учащается сердцебиение;
• повышается артериальное давление;
• увеличивается концентрация глюкозы в крови;
• активируется распад жиров;
• снижается аппетит.

Никотин имеет схожее строение с важной C-петлей молекулы ацетилхолина, но связь алкалоида с холинорецептором более прочна. Химики утверждают, что его молекула идеально замещает ацетилхолин во всех отделах вегетативной нервной системы. Влияние никотина на организм человека практически идентично и складывается из его воздействия на рецепторы в различных тканях.

Никотин и головной мозг

Воздействие алкалоида на мозг связано с активацией α4β2-рецепторов. Они составляют более 80% от всех Н-холинорецепторов ЦНС. Сродство никотина к ним так высоко, что даже ацетилхолин не может с ним конкурировать. Эти рецепторы принимают участие в выделении таких медиаторов, как дофамин, ГАМК, глутамат. Так курение улучшает внимание, память.

Влияние никотина на мозг человека заключается:

• в стабилизации эмоционального фона;
• в снижении тревожности;
• в повышении устойчивости к стрессам;
• в ускорении реакции;
• в улучшении восприятия зрительной и слуховой информации.

Кроме того, алкалоид активизирует метаболизм в ткани мозга и позволяет отсрочить гибель клеток. Это обстоятельство легло в основу клинических исследований, доказавших эффективность никотина как средства профилактики атрофических поражений головного мозга (например, болезни Альцгеймера).

Эффект расслабления и повышения стрессоустойчивости,за который отвечает ацетилхолин, играет злую шутку при формировании зависимости. Так как никотин лучше связывается с рецепторами, организм перестает вырабатывать медиатор самостоятельно.

Если человек решает отказаться от сигарет или в силу различных обстоятельств не может утолить никотиновый голод сиюминутно, появляется беспокойство, раздражительность.

Постепенно зависимый начинает прибегать к курению не для того, чтобы чувствовать себя замечательно, а для того, чтобы устранить дискомфорт.

Симптомы физической зависимости отчасти связаны с эндогенными опиатами в головном мозге. Постоянное поступление никотина способствует высвобождению эндорфинов, энкефалинов, играющих важную роль в снижении болевых ощущений.

Никотиновая «бодрость» и «привлекательная стройность» — результат воздействия алкалоида на определенную группу нейронов головного мозга. Эти клетки выделяют вещества, принимающие участие в снижении аппетита, расщеплении жиров и поддержании высокого уровня активности. При отказе от курения человек может ощущать потребность в больших количествах пищи, становится вялым и сонливым.

Никотин и сердечно-сосудистая система

Как было описано ранее, воздействие никотина на оба отдела вегетативной нервной системы, реализуется через изменение просвета сосудов, частоты сердечных сокращений, колебание артериального давления.

Спазм артерий, тахикардия и рост давления — результат выброса адреналина. Сердце начинает работать в авральном режиме, проталкивая кровь по суженным сосудам. Оно вынуждено справляться с возросшей нагрузкой.

Если человек курит непрерывно, сосуды постоянно спазмированы.

Также никотин снижает уровень вещества простациклина, помогающего крупным и мелким артериям расслабиться после сокращения. Ухудшается кровоснабжение всех органов, включая важнейшие из них – мозг и сердце. Фактически курильщик живет в состоянии гипоксии.

Активное и пассивное курение разрушает мембраны клеток, расположенных на внутренней поверхности сосудов. Так изменения эндотелия аорты наблюдаются даже у младенцев 1 месяца жизни, если их мать не расстается с сигаретой.

Опасное влияние никотина на сосуды человека может привести к внезапной смерти.

Риск острого коронарного синдрома у взрослых пассивных курильщиков по сравнению с теми, кто изолирован от табачного дыма, увеличивается почти на 100%.

Активация липолиза и повреждение стенок сосудов ускоряют развитие атеросклероза любых локализаций.

Кроме того, никотин влияет на реологические свойства крови. Он увеличивает способность тромбоцитов к склеиванию. В сосудах образуются мелкие сгустки. Вязкость крови растет, скорость течения снижается. Наличие повреждений сосудистой стенки приводит к адгезии форменных элементов и образованию пристеночных тромбов.

Так влияние никотина на сердце и сосуды человека заключается в увеличении риска развития:

• артериальной гипертензии;
• ишемической болезни сердца;
• инфаркта, инсульта;
• гангрены.

Как формируется зависимость от никотина

Начиная курить, человек преодолевает естественное неприятие сигареты (высокая температура дыма, вкус, запах).

Кроме того, часто первой реакцией на попадание никотина в кровь становится слюнотечение и противная тошнота, которая может продолжаться до получаса.

Ее возникновение связано с активацией Н-холинорецепторов и наиболее выражено у «новичков». Если человек справляется с этим ощущением и продолжает «дымить», его шансы стать заядлым курильщиком возрастают.

Регулярное использование табачных изделий вне зависимости от способа доставки никотина (сигареты, нюхательный или жевательный табак) вызывает комфортные субъективные ощущения. Их вид и предвкушение потребления ассоциируются с чувством спокойствия, расслабленности.

Это наблюдение было подтверждено результатами двойного слепого исследования. В ходе него курильщикам предлагали сначала пастилку с никотином или плацебо, а затем сигарету с никотином или сигарету без никотина. Получилось, что:

1. Сам процесс курения был связан с удовольствием, вне зависимости от того, содержался ли в сигарете никотин.
2. Предварительное «насыщение» никотином в пастилке приводило к снижению влечения, исследуемые делали меньше затяжек.

Затем было доказано, что именно ингаляционный способ применения обеспечивает самую быструю доставку вещества к тканям головного мозга. Такая скорость воспринимается как немедленное вознаграждение и становится одной из причин формирования зависимости.

Размышляя, почему так трудно бросить курить, наркологи подчеркивают, что имеют дело не с вредной привычкой, а с настоящей зависимостью. С течением времени потребление начинает отвечать следующим критериям:

• человек увеличивает число сигарет в сутки;
• при отказе развивается синдром отмены;
• курильщик не может контролировать количество сигарет;
• были неудачные попытки бросить;
• человек понимает, что сигареты вредны, но не может от них отказаться.

Инструментальная диагностика доказывает это утверждение. Медики исследовали функциональную МРТ (фМРТ) головного мозга у курильщиков, вынужденных отказываться от никотина в течение 2 суток. Были обнаружены изменения активности структур, идентичные таковым у кокаиновых и амфетаминовых наркоманов.

Наркологи отмечают, что при самостоятельном отказе от курения в состояние ремиссии входит не более 5% зависимых. Достаточным сроком для оценки воздержания считают интервал 3 года.

Никотин – органическое соединение, имеющее высокое сродство к рецепторам нервной системы. Он действительно улучшает когнитивные способности, но вред, который приносит организму курение, выше предполагаемой пользы.

Никотиновая зависимость: поиск новых средств фармакотерапии

Табакокурение — один из ведущих факторов риска сердечно-сосудистых и бронхолегочных заболеваний.

Однако, несмотря на растущую в обществе поддержку мер по ограничению табакокурения и готовность большинства курильщиков в развитых странах отказаться от этой привычки, табачная зависимость плохо поддается терапии и легко рецидивирует.

Разработка новых и совершенствование существующих методов терапии табачной зависимости является одной из приоритетных задач современной медицинской науки.

В настоящее время широко используется заместительная терапия с применением содержащих никотин пластырей, жевательных резинок, спреев, ингаляторов или веществ, действие которых частично повторяет свойства никотина (например, цитизин).

Смысл такого лечения состоит в замене способа доставки никотина в кровь с постепенным уменьшением суточной дозы получаемого никотина с развитием минимально выраженного синдрома отмены.

Эффективность заместительной терапии увеличивается при сочетанном применении с веществами, имеющими антидепрессивное действие, например бупропионом [43, 44].

С помощью такого рода терапии можно достичь быстрого купирования абстинентного синдрома, возникающего после отказа от курения, но эффективность вышеперечисленных методов в лечении никотиновой зависимости остается низкой.

Например, вероятность прекращения курения при применении никотинового пластыря составляет 27% в конце лечения по сравнению с 13% для группы, получающей плацебо [2].

Однако наиболее сложной проблемой лечения как никотиновой, так и любой другой лекарственной зависимости является предупреждение возвращения к приему аддиктивного вещества после или в процессе лечения. Многие фармацевтические компании пытаются найти новые средства лечения табакокурения на основе общей концепции химической зависимости, поскольку механизмы формирования никотиновой зависимости во многом сходны с механизмами, лежащими в основе формирования зависимости к таким психоактивным веществам, как опиоиды, психостимуляторы и др. Кроме того, в последние годы накоплена обширная информация, касающаяся нейроанатомии и нейрохимии острых и хронических эффектов никотина.

Первичной мишенью действия никотина являются никотиновые рецепторы (НР), расположенные как в центральной, так и в периферической нервной системе.

НР являются ионными каналами, связывание никотина с которыми приводит к кратковременному повышению проницаемости клеточной мембраны для Na+ и Ca2+, развитию деполяризации и увеличению возбудимости нервной клетки.

НР — это пентамерная структура, в состав которой входит от 1 до 4 различных субъединиц, расположенных в определенном порядке.

Субъединицы, входящие в состав НР, подразделяют на α- и β-подтипы. В нервных клетках позвоночных животных представлено 9 видов α-субъединиц (α2 — α10) и три вида β-субъединиц (β2 — β4) [61].

В состав каждого НР входят, по крайней мере, 2 α-субъединицы, из которых образуются участки связывания агонистов НР [56]. Несмотря на то что не все возможные комбинации приведенных видов субъединиц составляют активные НР in vivo, количество разнообразных подтипов функциональных НР достаточно велико.

Селективность имеющихся на данный момент лигандов НР не позволяет разделить НР на все существующие подтипы [81].

НР с различной композицией субъединиц имеют функциональные характеристики, отличающиеся по степени проводимости для ионов Na+ и Ca2+ и чувствительности к антагонистам [87, 88]. Разнообразие НР вносит свой вклад в способность никотина вызывать широкий спектр эффектов у курящих людей [25].

Дофаминергические проекции из вентральной тегментальной области (ВТО) в прилежащее ядро перегородки являются ключевыми в функционировании мозговой системы «награды», а увеличение выброса дофамина в прилежащем ядре — один из центральных механизмов, опосредующих подкрепляющие свойства различных веществ, обладающих аддиктивным потенциалом [1]. По данным литературы, большинство дофаминергических нейронов ВТО мозга предположительно имеют α4β2*1 и α7 гомомерные НР [51].

В отличие от кокаина и амфетамина, эффекты которых обусловлены взаимодействием с пресинаптическими переносчиками дофамина на мембране нервных окончаний, эффекты никотина в большей степени зависят от изменений активности нейронов среднего мозга.

Другими словами, под действием агониста НР, находящиеся на телах и дендритных отростках дофаминергических нейронов ВТО, активируются, вызывая прямой выброс дофамина, в то время как активация пресинаптических НР на аксонах этих клеток, контактирующих с нейронами прилежащего ядра, может не влиять на выброс дофамина [88].

Уже после однократного введения никотина выброс дофамина в прилежащем ядре, опосредованный дофаминергическими нейронами ВТО, продолжается более 1 ч [22].

Тем не менее, хотя никотин вызывает продолжительную активацию нейронов области вентральной покрышки среднего мозга, НР дофаминергических нейронов десенситизируются в течение нескольких секунд после введения никотина, что наталкивает на мысль о том, что столь длительное действие никотина опосредовано другими рецепторными механизмами [60, 89].

Дофаминергические нейроны ВТО находятся под тоническим ингибирующим контролем ГАМКергических нейронов, как местных, так и располагающихся в проекционных волокнах из различных областей мозга, включая прилежащее ядро перегородки и вентральные отделы бледного шара [46, 61, 79, 85].

Никотин, действуя на α4β2* НР, располагающиеся на телах ГАМКергических нейронов, увеличивает ГАМКергическую трансмиссию [51, 61].

Однако связывание никотина с рецепторами также приводит к их быстрой десенситизации, что блокирует эффекты эндогенного ацетилхолина и снижает ингибирующее влияние ГАМКергических нейронов, в свою очередь вызывая последующее увеличение дофаминергической нейропередачи [61].

Нейроны ВТО, как дофаминергические, так и ГАМКергические, подвергаются тоническому стимулирующему влиянию глутаматергических проекционных волокон из коры, миндалины, гиппокампа [19, 45, 64, 76].

Никотин, действуя на НР, преимущественно содержащие α7-субъединицы, вызывает развитие долговременной потенциации возбуждающей глутаматергической стимуляции дофаминергических нейронов [61].

Действительно, было показано, что никотин увеличивает высвобождение глутамата в области вентральной покрышки среднего мозга [75], а N-метил-D-аспартатные (NMDA) рецепторы опосредуют способность никотина стимулировать выброс дофамина в прилежащем ядре перегородки и модифицировать долговременную потенциацию возбуждающих входов [60, 89].

Таким образом, существует 2 основных механизма, посредством которых никотин оказывает свое стимулирующее влияние на дофаминергические нейроны вентральной покрышки среднего мозга: угнетение ГАМКергической передачи и долговременная потенциация глуматергических входов ВТО мозга.

Одним из перспективных направлений поиска средств для лечения табакокурения представляется разработка препаратов, действующих на глутаматергическую систему.

Глутамат — наиболее распространенный возбуждающий нейромедиатор мозга, на долю которого приходится около 70% синаптической передачи в ЦНС, его концентрация в синаптической щели высока и может достигать миллимолярного уровня.

Глутаматергическая система вовлечена в различные формы обучения и памяти, имеющие отношение к формированию зависимости от психоактивных веществ.

Так, антагонисты NMDA-рецепторов препятствуют опосредованному введением никотина повышению уровня дофамина в мезолимбической системе [27], ослабляют подкрепляющее действие никотина [31] и снижают развитие вызванных никотином изменений, таких как толерантность и сенситизация [60, 77]. Однако использование антагонистов NMDA-рецепторов ограничивается вызываемыми ими нарушениями обучения и памяти, а также наличием психотомиметического и собственного аддиктивного потенциалов [5, 6, 16, 21, 69, 70].

Антагонисты NMDA-рецепторов имеют сродство и к НР с различной композицией субъединиц, среди них — канальные блокаторы NMDA-рецепторного комплекса, а именно, дизоцилпин (МК-801), мемантин и противокашлевое средство декстрометорфан [14, 30, 39, 55].

Cпособность данных веществ снижать потребление никотина и других психоактивных веществ в эксперименте может быть связана не только с блокадой глутаматных рецепторов, но и с воздействием на НР [31-33].

Действительно, существует множество исследований, в которых изучалось влияние никотина на нейромедиаторные системы, но общая картина выглядит достаточно сложной, так как никотин не только изменяет глутамат-, ГАМК- и дофаминергическую передачу в мезолимбических областях мозга, но также затрагивает метаболизм в различных структурах мозга ацетилхолина, серотонина, норадреналина, эндогенных опиоидных пептидов [83, 90, 92]. Все эти изменения начинаются со связывания никотина с НР, и не удивительно, что именно их блокада способна предотвратить большую часть последствий, связанных с острым и хроническим воздействием никотина.

Таким образом, изучение веществ, действующих на НР может являться одним из перспективных направлений разработки средств для фармакотерапии табакокурения. Подобные вещества должны удовлетворять некоторым критериям, в частности полностью блокировать эффекты никотина, которые ответственны за формирование зависимости, что может быть достигнуто за счет неконкурентного характера антагонизма.

В идеале такие вещества должны быть эффективны в фазе отказа от курения, когда предъявление различных стимулов, ассоциированных с действием никотина, приводит к запуску поведения поиска никотина, а лекарство должно снижать реактивность на подобного рода стимулы.

Важно также отметить, что субъединицы НР имеют различное анатомическое распределение: некоторые преимущественно экспрессируются на периферии, а некоторые — в ЦНС.

Соответственно, блокада центральных НР предпочтительна для достижения желаемого эффекта, так как в этом случае наименее вероятно появление побочных эффектов, характерных для антагонистов НР и связанных с влиянием на вегетативные ганглии и нервно-мышечные синапсы, и преципитирование компонентов абстинентного синдрома, имеющих отношение к физической зависимости.

Антагонист НР мекамиламин ранее был исследован в качестве как самостоятельного, так и вспомогательного средства в комбинации с никотин-заместительной терапией для лечения табачной зависимости [7, 37]. В некоторых работах показана эффективность лечения мекамиламином [73].

В комбинации с никотиновым пластырем мекамиламин увеличивал вероятность прекращения курения по сравнению с использованием только заместительной терапии, что подтверждает способность мекамиламина блокировать подкрепляющие свойства никотина [72].

Однако мекамиламин обладает рядом нежелательных побочных эффектов, таких как седативность, снижение артериального давления, связанных с неселективным действием этого вещества на разные подтипы НР, что ограничивает его применение в клинике.

Мекамиламин является классическим ганглиоблокатором и обладает высокой тропностью к α3β4* НР [65], широко представленным в автономной нервной системе.

Разработанное на основе строения канальных блокаторов NMDA-рецепторов компанией Merz Pharmaceuticals GmbH вещество MRZ 2/621 (1-амино-1,3,3-триметил-циклогексан; [30, 55]) имеет уникальный профиль связывания с НР: является более селективным Н-холинолитиком, чем мекамиламин, и не взаимодействует с ганглионарными α2β4* НР (см. таблицу).

Можно ожидать, что MRZ 2/621 обладает меньшим количеством побочных эффектов, связанных с действием на вегетативные ганглии, в то же время это вещество способно эффективно блокировать центральные эффекты никотина.

Наиболее адекватным подходом к изучению субъективных ощущений, вызываемых фармакологическими агентами, является метод диссоциированного обучения [20]. Хорошо известно, что никотин обладает комплексом дифференцировочных стимульных свойств, и интенсивность субъективных эффектов никотина достаточна для выработки устойчивого диссоциированного поведения [57].

Классический неконкурентный антагонист НР мекамиламин ослабляет дифференцировочные стимульные свойства никотина при диссоциированном обучении [91], блокируя несколько подтипов НР, включая α7, α4β2* и α3β4* НР (среднеэффективные концентрации — 6,9, 2,5 и 0,6 μМ соответственно [17, 65]).

Антагонист НР MRZ 2/621 также значительно снижает вероятность «никотинового» ответа, связываясь с α7 и α4β2* (0,7 и 0,8 μМ соответственно [30]), но не влияя на α3β4* НР [91].

Декстрометорфан, к свойствам которого относят взаимодействие с α3β4*-рецепторами [39], не влияет на дифференцировочные стимульные свойства никотина [91], на основании чего можно предположить, что α3β4*-НР не играют существенной роли в проявлении субъективных эффектов никотина.

Данные результаты согласуются с результатами ряда исследований, в которых было высказано предположение о том, что субъективные эффекты никотина при диссоциированном обучении более всего опосредованы действием на НР, в состав которых входит β2-субъединица [13, 34, 58, 80]. Следует отметить, что блокирующее дифференцировочные стимульные свойства никотина действие MRZ 2/621 не сопровождается угнетением общей оперантной активности и не преодолевается увеличением дозы никотина [91].

В исследовании Е.А. Блохиной и соавт. [12] при изучении действия антагонистов НР на подкрепляющие свойства никотина была использована методика выработки внутривенного самовведения (ВВС) никотина у мышей.

Метод самовведения базируется на способности позитивных первично-подкрепляющих стимулов увеличивать вероятность поведенческой реакции, которая способствовала их предъявлению.

На этом принципе основаны практически все экспериментальные модели ВВС наркотиков, в которых получение наркотика следует практически сразу за выполнением определенной поведенческой реакции (в нашем случае — выглядывания в отверстия экспериментальной установки).

Считается, что модели ВВС обладают максимальной валидностью («внешнее соответствие»), а принцип позитивного подкрепления применим к анализу различных форм аддиктивного поведения. Было установлено [12], что предварительное введение антагонистов НР мекамиламина и MRZ 2/621 ведет к угнетению реакции ВВС никотина, подтверждая тот факт, что оба этих вещества блокируют рецепторы в степени, достаточной для подавления подкрепляющих свойств никотина.

Единственным более или менее общим свойством всех позитивно-подкрепляющих стимулов (включая фармакогенные, свойственные никотину и другим аддиктивным веществам) является активация мезокортиколимбической мозговой системы «награды», проявляющаяся в повышенном высвобождении дофамина в прилежащем ядре перегородки и последующим снижением порогов электрической самостимуляции (СС) мозга [8, 10, 52]. Ранее было установлено [36, 42], что предварительное введение антагонистов НР мекамиламина и дигидро-β-эритроидина, действующего преимущественно на α2β4* и α4β4* НР, препятствует вызванному никотином снижению порогов электрической СС мозговой системы «награды» [36, 42]. На фоне действия антагониста НР MRZ 2/621 в дозе 10 мг/кг, не вызывающей повышения порога СС, никотин также теряет способность к снижению порогов СС мозга (рис. 1).

Рисунок 1. Влияние MRZ 2/621 на снижение пороговой интенсивности электрической самостимуляции мозга, вызванное введением никотина. Данные представлены в виде изменения (М±m) пороговой интенсивности стимуляции (%) по сравнению с предварительным тестированием. Никотин (0-0,6 мг/кг) и MRZ 2/621 (0,10 мг/кг) вводили за 15 и 30 мин до теста, соответственно. N=5-9. * — достоверность различий р

Никотин и никотиновая кислота: синонимы или разные понятия

Помните, нас в детстве пугали, что капля никотина убивает взрослую здоровую лошадь? Это была безуспешная попытка объяснить, что курение – плохо. Но у многих эта информация не оставила отклика в душе. Лошадь в условиях города – это почти сказочное редкое создание. Да и капля никотина представлялась плохо.

На приеме у врача в комплексе назначений можно встретить «никотиновую кислоту». Возникает вопрос – никотин и никотиновая кислота – это одно и то же вещество или разные. Может, врач хочет нам навредить, а не вылечить?

Никотин – что это такое

Больше всего никотина содержится в табаке.

Никотин является натуральным алкалоидом. Содержится преимущественно в зелени растений семейства пасленовые.

Максимальные концентрации этого вещества обнаружены в табаке и махорке. В последней доля этого алкалоида варьируется от 7 до 14%.

В меньшей концентрации это вещество присутствует в помидорах, перце, баклажанах. Алкалоиды никотинового ряда обнаружены и в листьях коки.

Никотин является мощным инсектицидом. И в недавнем прошлом его широко использовали для обработки растений от вредителей. В настоящее время в качестве инсектицида используют производные этого вещества.

Первоначально табак назначали в качестве лекарственного средства от патологических головных болей – мигрени. Позднее методом возгонки получали смесь природных алкалоидов. Органический экстракт использовали при лечении астмы, воспалительных процессах в селезенке, для купирования эпилептических припадков.

На внешний вид никотин в чистом виде – это маслянистая жидкость. Она очень гигроскопична и смешивается с водой в любых пропорциях.

Что происходит в организме при попадании никотина

Никотин увеличивает уровень сахара в крови.

При попадании алкалоида в кровь через 7 секунд его активные вещества обнаруживаются в мозге человека. При курении в организм попадает незначительное количество никотина, так как большая часть сгорает.

Если же используют нюхательный или жевательный табак, то концентрация этого вещества в крови будет гораздо выше.

Никотин возбуждающе действует на никотиновые ацетилхолиновые рецепторы. Это приводит к активной продукции адреналина. Под действием этого вещества усиливается сердечный ритм, повышается давление и уровень сахара в крови.

Кроме этого, алкалоид стимулирует выработку дофаминов. Они действуют успокаивающе, умиротворяющее на курильщика, повышают болевой порог. Отмечается легкая эйфория. При курении никотин действует как мягкий стимулятор.

Вред никотина

Никотин является очень вредным веществом.

Никотин является опасным нейротоксином. При отравлении вызывает остановку сердца, паралич нервной системы.

Средняя смертельная доза для человека находится в пределах 0,5–1 мг на 1 кг массы тела. То есть, для мужчины массой 75 кг достаточно от 35 до 75 мг этого алкалоида. Так что действительно капля чистого никотина убьет не только лошадь, но и слона.

При курении листьев никотинсодержащих растений развивается физическая зависимость. Постоянный контакт с алкалоидом провоцирует патологии сердца и сосудов, онкопатологии дыхательной системы и ротовой полости, воспалительные процессы в деснах, стоматиты.

Польза никотина

Этот алкалоид имеет только 1 положительное качество. В ходе химических превращений он трансформируется в нетоксичное вещество – никотиновую кислоту. Нам она более известна как витамин РР.

Как никотин влияет на организм расскажет видеоролик:

Никотиновая кислота. Немного биологии и химии

Никотиновая кислота или витамин РР – это вещество принимает активное участие обменных процессах в организме, регулирует жировой обмен, способствует выработке ферментов.

В натуральном состоянии содержится в хлебе, мясных продуктах, гречневой крупе, грибах, овощах и фруктах.

Недостаток этого вещества приводит к гиповитаминозу. При этом развивается пеллагра. Без должного лечения это заболевание оканчивается печально. Кроме авитаминоза, при недостатке витамина РР страдают следующие органы и системы:

1. нарушается синтез клеток крови;
2. снижается продукция желчи и желудочного сока;
3. возникает гормональный дисбаланс;
4. развиваются невралгии различных участков нервной системы;
5. нарушение контроля сахара и холестерина в крови;
6. у беременных женщин отмечают нарушения развития нервной системы у будущего малыша.

Никотиновая кислота как медицинский препарат

Никотиновая кислота помогает при воспалении печени.

В аптеках предлагают никотиновую кислоту в ампулах для внутримышечных инъекций и таблетированные формы в различной дозировке. Показания к назначению:

• пеллагра;
• патологии ЖКТ — гипоацидные гастриты;
• воспалительные процессы в печени;
• цирроз;
• спазм сосудов различных органов и систем;
• воспалительные процессы в периферической нервной системе;
• накожные язвы;
• трофические нарушения целостности кожных покровов;
• лечение последствий токсических воздействий.

Витамин РР является жизненно важным соединением, но существует ряд состояний, при которых применять его не следует. Противопоказания к назначению:

1. индивидуальная непереносимость;
2. язва в острой стадии;
3. повышенное АД;
4. заболевания печени;
5. нарушения сердечного ритма;
6. хронические воспалительные заболевания;
7. беременность;
8. лактация;
9. нарушения в системе кровообращения;
10. невротические состояния.

Эффективные дозировки зависят от возраста и диагноза пациента. Препарат вводят капельно, так внутримышечные инъекции болезненны. Желательно проводить манипуляцию после еды. Это снизит вероятность развития неприятных ощущений зуда и жара. Эффективные дозировки при различных заболеваниях:

• ишемическая болезнь, инсульт – 1 раз в день из расчета 1 мл препарата на 10 мл физраствора – курс от 10 до 15 капельниц;
• пеллагра – дозировка та же, но в сутки показаны 2 капельницы, и длительность лечения составляет от 15 до 20 дней.

Для лечения детей показаны другие препараты, содержащие витамин РР. Но если альтернатива отсутствует, то назначают никотиновую кислоту в количестве не более 20 мл в сутки. Избыток витаминов так же опасен, как и их недостаток. Кроме этого, лекарственные препараты могут вызывать неприятные побочные эффекты. Побочные реакции никотиновой кислоты:

1. аллергические реакции;
2. парестезии;
3. головокружения;
4. онемение в конечностях;
5. прилив крови к голове;
6. гиперемия кожи;
7. при несоблюдении скорости введения препараты резко снижается АД;
8. чувство жара.

Эти явления не требуют вмешательства медицинского персонала и проходят самостоятельно. Существуют таблетированные лекарственные формы витамина РР. Показания, противопоказания и побочные эффекты аналогичны раствору для инфузий. Меняются только эффективные дозировки:

• пеллагра – 100 мг 4 раза в сутки – курс до 20 дней;
• другие заболевания – 50 мг 4 раза в сутки.

Этот витамин входит в состав многих мультивитаминных комплексов.

Некоторые выводы

Никотин вызывает зависимость.

Никотин и никотиновая кислота – не слова-синонимы, а разные вещества.

Первый является сильнейшим токсином, вторая – жизненно важным витамином, хотя и синтезируется никотиновая кислота из никотина.

Не следует назначать себе никотиновую кислоту самостоятельно. Это лекарственный препарат с большим количеством противопоказаний и побочных эффектов.

Для профилактики пеллагры и прочих авитаминозов самостоятельно можно принимать любой комплексный витаминный препарат. Такие лекарственные средства не требуют рецепта врача. Главное – принимать таблетки согласно инструкции.